A aquellos genes que pueden convertir una célula normal en una tumorogénica se los denomina ONCOGENES. Una célula normal no posee secuencias oncogénicas pero contiene genes cuya modificación, de secuencia o de nivel de expresión, puede llevarlas hacia un fenotipo transformado; estos genes se conocen como PROTO-ONCOGENES. Los proto-oncogenes aparecen frecuentemente amplificados en las células tumorales humanas por lo que se investiga su uso como marcadores prognóstico adicionales en oncología clínica. Los proto-oncogenes amplificados en los tumores humanos pertenecen fundamentalmente a una de estas tres familias: erb B, ras o myc. La amplificación afecta a cientos o miles de kilobases del DNA, implicando, por tanto, a distintos genes. El nivel de expresión de las correspondientes proteínas se incrementaría en la célula pero a priori es difícil saber si el gen cuya amplificación es detectada participa en la progresión del tumor o sólamente es un "pasajero" del amplicón.
En la mayoría de los casos, la amplificación génica está acompañada de la sobre-expresión de la proteína. Los genes de la familia erb B codifican para receptores transmembrana con actividad tirosín-quinasa; los de la familia ras, para pequeñas proteínas que unen GTP, y las proteínas myc son factores de transcripción. Por tanto, los genes de las tres familias codifican proteínas que pueden estar implicadas en transducción de señales; entonces, la amplificación y sobre-expresión de una de ellas hace a la célula responder mejor a niveles bajos de estímulos de crecimiento, permitiéndole proliferar en condiciones en las que células normales no lo harían. Así, para varios genes que se encuentran amplificados en tumores humanos, la sobre-expresión de la proteína normal puede conferir el fenotipo transformado o tumorogénico a células cultivadas in vitro. Además, varios estudios realizados sobre líneas celulares animales y humanas derivadas de tumores con un proto-oncogén amplificado, han establecido una relación entre la amplificación del proto-oncogén y el fenotipo tumorogénico. La amplificación de algunos proto-oncogenes, como es el caso del N-myc, se vincula con la progresión hacia un fenotipo metastásico de las células tumorales. Otros estudios han concluido que la amplificación de proto-oncogenes es significativamente más frecuente en tumores grandes con bajo nivel de diferenciación y en los que ya existe metástasis. Tales tumores se consideran en una etapa de progresión avanzada, lo que sugiere que la amplificación de proto-oncogenes es un evento tardío en la progresión tumoral. Se han propuesto dos hipótesis para tratar de explicar estas observaciones:
1.- Es posible que la amplificación y sobre-expresión de los miembros de las familias erb B, ras y myc sea ventajoso únicamente para aquellas células que hayan alcanzado un punto en el cual escapan de varios de los mecanismos de control de crecimiento y se encuentran en una etapa de proliferación.
2.- Una segunda posibilidad es que sólo células en un estadío avanzado de proliferación tumoral son capaces de amplificar secuencias de DNA. Así, la amplificación génica es una de las manifestaciones de la inestabilidad genómica, característica de las células anormales (transformadas). Además, distintos estudios apoyan la idea de que las células somáticas normales no poseen la capacidad de amplificar regiones de su genoma y que esta capacidad se adquiere durante la progresión del tumor.

María Teresa Olmo Aparicio es Doctoranda en Bioquímica