El caso del tripanosoma que muere en sangre humana
Ramón Muñoz-Chápuli
Los tripanosomas son protozoos flagelados conocidos popularmente por producir la tripanosomiasis africana, también llamada ³enfermedad del sueño², una parasitosis muy grave a la que está expuesta una población de 35 millones de personas y que es considerada por la OMS como enfermedad prioritaria. La tripanosomiasis africana está producida por dos subespecies de Trypanosoma brucei, T.b. gambiense y T.b. rhodesiense. Existe una tercera subespecie, morfológicamente indistinguible de las anteriores, denominada T. b. brucei. Se trata de otro parásito que no afecta en absoluto a los humanos pero que causa en el ganado la enfermedad denominada ³nagana². La nagana tiene graves consecuencias económicas y sociales, hasta el punto de que hace imposible la cría de ganado en extensas superficies del Africa subsahariana, con lo que ello supone para la población local.
¿Cómo es posible que T. b. brucei, un parásito que afecta a muchas especies diferentes de mamíferos, no sea capaz de atacar a nuestra especie? De hecho se ha comprobado que este parásito puede llegar a ser inoculado por un vector en el sistema circulatorio humano, pero si esto sucede, en muy poco tiempo muere y se desintegra. Esto hacía suponer que en la sangre humana existe un factor altamente tóxico para T. b. brucei, pero este factor era completamente desconocido hasta ahora. Tan sólo existía una pista para llegar a él. En efecto, cuando las proteínas del suero se separan por densidad mediante ultracentrifugación, el factor tóxico se localiza en la fracción correspondiente a las lipoproteínas de alta densidad (HDL), compuestos complejos formados por lípidos y apoproteínas que juegan un papel fundamental en el control de los niveles de colesterol circulantes.
Un grupo de investigadores de la Universidad de Alabama parece haber dado con la clave del factor tóxico para los tripanosomas presente en la sangre humana [Smith et al., Science, 268:284 (1995)]. Mediante un cuidadoso fraccionamiento de las HDL obtuvieron una fracción de una densidad comprendida entre 1.21 y 1.24 que contenía varias apoproteínas, entre ellas dos de 36 y 13.5 kD que se revelaron como claves en la toxicidad para los tripanosomas. El análisis de la secuencia amino-terminal de estas proteínas proporcionó un resultado inesperado. La secuencia de la proteína de 36 kD era idéntica a las de las subunidades b de la haptoglobina y de una proteína muy similar, denominada ³proteína relacionada con la haptoglobina² (PRH) de la que hablaremos a continuación. La proteína de 13.5 kD también tenía una secuencia amino-terminal idéntica a la de las subunidades a de la haptoglobina y de la PRH.
La sopresa estriba en que la haptoglobina tiene una función muy precisa en el plasma sanguíneo, donde se combina con la hemoglobina liberada por los glóbulos rojos que han sido destruidos. De esta forma se limitan las pérdidas de hierro del organismo. A primera vista, esto no tiene nada que ver con una función defensiva contra parásitos. La PRH es una molécula menos conocida, que se expresa de forma mucho más reducida y que tiene dominios idénticos a los de la haptoglobina. ¿Podría residir la actividad tóxica contra los tripanosomas en la PRH? Los siguientes experimentos de los investigadores de Alabama parecieron apoyar esta hipótesis. En efecto, cuando el suero humano se incubaba con anticuerpos dirigidos contra la haptoglobina, anticuerpos que tenían reacción cruzada con la PRH, el suero dejaba de ser tóxico para T.b. brucei. Además se comprobó que la PRH se combinaba con la hemoglobina manteniendo su capacidad tóxica.
¿Cuál es el mecanismo por el cuál la PRH podría ser mortal para el tripanosoma? Se sabe que el complejo PRH-hemoglobina tiene actividad peroxidasa, y esto debe tener algo que ver con su toxicidad para el parásito. Es un hecho curioso que los tripanosomas, cuando están en la sangre, no expresan catalasa, la enzima que descompone el peróxido de hidrógeno (H2O2, o agua oxigenada). Ello implica una concentración intracelular muy alta de esta substancia. Es probable que el complejo PRH-hemoglobina sea absorbido por el tripanosoma y conducido hacia los lisosomas. Allí, el bajo pH estimularía la actividad peroxidasa, descomponiendo el exceso de peróxido de hidrógeno y generando un buen número de radicales libres que acabarían por destruir la membrana del lisosoma. Las enzimas líticas, liberadas al citoplasma, harían el resto, causando la desintegración del tripanosoma en pocos minutos. De hecho, cuando los tripanosomas se sitúan en un medio de cultivo rico en catalasa (lo cual les libera del exceso de peróxido de hidrógeno) se vuelven insensibles al factor tóxico del suero humano.
¿Por qué otras especies de mamíferos no han desarrollado este efectivo mecanismo de defensa? Los investigadores de Alabama señalan que la PRH es el resultado de una triplicación génica que ocurrió en la evolución de los primates a partir del gen de la haptoglobina, por lo que en otros mamíferos no hay nada parecido a la PRH. Pero quizá la moderna Biología pueda remediar esta situación. En efecto, el descubrimiento abre la puerta a la posibilidad de introducir el gen de la PRH en ratón, primero, y quizá luego en diversas especies de ganado que podrían, así, ser criadas en las áreas azotadas por T. b. brucei. No hace falta señalar la importancia que podría tener esto para la economía de muchos países africanos.
Ramón Muñoz-Chápuli es Profesor Titular de Biología Animal.