Derecha e izquierda: la determinación de la asimetría corporal
Ramón Muñoz-Chápuli
Derecha o izquierda no es sólo una cuestión política, sino también biológica. Durante la carrera de Biología aprendemos que los vertebrados somos organismos de simetría bilateral. Sin embargo esto no es del todo cierto. No me refiero ahora a los pequeños detalles que rompen nuestra simetría externa, como la existencia de un lunar o un brazo más desarrollado que el otro. Dentro de nuestro cuerpo existen importantes asimetrías cuyo desarrollo está estrictamente controlado por mecanismos que sólo ahora se empiezan a comprender. Una asimetría muy interesante, y bastante popular, es la de nuestro cerebro. De ella nos ocuparemos en otra ocasión. Otra asimetría, la más visible sin duda, es la que afecta a nuestro corazón y a otras vísceras, como el hígado (a la derecha), bazo y estómago (a la izquierda). El corazón, como se muestra en la figura, se desarrolla a partir de una estructura tubular que se curva hacia la derecha, en lo que constituye la asimetría más visible del embrión de vertebrados. Se conoce desde muy antiguo que la asimetría de estas vísceras está ligada entre sí, de forma que en la malformación congénita denominada situs inversus el corazón del embrión se curva hacia la izquierda y, más tarde, hígado, estómago y bazo se disponen de forma especular con respecto a sus posiciones normales.
También era conocido que el mecanismo de la asimetría corporal debía tener un control genético relativamente simple. Prueba de ello es la existencia de dos cepas mutantes de ratón, iv e inv, cuyos homocigotos presentan, respectivamente, 50% y casi el 100% de situs inversus. Sin embargo, se desconoce la naturaleza de los genes implicados en estas mutaciones, y la de los mecanismos por los cuales dichas mutaciones se traducen en una asimetría embrionaria.
No obstante, es posible que se haya comenzado a recorrer el camino que lleve a la solución de este enigma. Al menos, un paso importante ha sido dado por un grupo de investigadores de la Escuela Médica de Harvard, la Universidad Columbia en Nueva York y el Instituto Nacional de la Salud en Bethesda [Levin et al., Cell, 82: 803 (1995)]. El objetivo de la investigación era el de buscar asimetrías en la expresión de diversos genes del embrión de pollo. La etapa elegida fue la de gastrulación, debido a que un pequeño promontorio celular que se forma en esta etapa, denominado el nodo de Hensen, ya presenta una cierta asimetría morfológica, la primera detectable en el embrión. Además, durante la gastrulación se comienzan a diferenciar los precursores celulares mesodérmicos del tubo cardiaco, tubo que luego se curvará hacia la derecha en el caso normal. Mediante técnicas de hibridación in situ se ensayaron un total de 14 sondas, que revelaban la presencia de mRNAs producidos por la expresión de genes cuya participación en importantes procesos del desarrollo era bien conocida. De las 14 sondas, cuatro revelaron expresiones génicas asimétricas, bien a la derecha o a la izquiera del nodo de Hensen (figura). En concreto, y por orden de aparición, el gen Shh (por Sonic hedgehog) se expresa primero de forma simétrica, pero luego desaparece del lado derecho del nodo de Hensen, permaneciendo en el lado izquierdo. El gen cAct-RIIa, que codifica para un receptor de la activina, se expresa a la derecha del nodo de Hensen. Un factor de transcripción, denominado HNF3 se expresa brevemente a la izquierda, probablemente inducido por Shh. Por último, el gen cNR-1, por Nodal related protein, se expresa en una amplia zona a la izquierda del embrión
Tres de estos genes están relacionados con moléculas bien conocidas por los biólogos del desarrollo. Sonic hedgehog es el equivalente en verte-brados del gen hedgehog de Drosophila, crítico en la determinación de la polaridad de los segmentos corporales. En el embrión de pollo, Sonic hedgehog parece ser clave para el control de la polaridad del primordio de los miembros pares, esto es, que los dedos se formen de acuerdo con un patrón anteroposterior determinado. La activina es una proteína que juega un papel fundamental en la inducción del mesodermo, especialmente en lo que se refiere a los primordios de las estructuras dorsales del embrión, como la notocorda y el músculo [ver Encuentros en la Biología, 3:2 (1992)]. En cuanto a cNR-1, se trata del equivalente en el pollo del gen Nodal de ratón, una proteína de la superfamilia de los factores de crecimiento transformantes beta.
Una serie de experimentos confirmaron la relación entre las asimetrías en la expresión de estos genes y la generación de la asimetría cardiaca. Cuando se situaba una pequeña cantidad de activina a la izquierda del nodo de Hensen, se inducía la expresión de su receptor, que normalmente no se expresa a ese lado, y a la vez se provocaba la desaparición de la expresión de Shh y de cNR-1. A partir de ahí, el pliegue del tubo cardiaco se producía de una forma aleatoria, bien a la izquierda o bien a la derecha. Si se implantaban células productoras de Shh a la derecha, se provocaba a dicho lado la expresión de cNR-1, y de nuevo se obtenía un 50% de casos de situs inversus.
Estas experiencias han llevado a los autores a proponer una hipótesis acerca de la interacción de estas moléculas en la determinación de la asimetría corporal (ver recuadro en la figura). La activina sería la primera sustancia implicada, puesto que su presencia, a la derecha, bloquearía la expresión, a ese lado, de Sonic hedgehog. Al mismo tiempo la activina induciría la aparición de su propio receptor a la derecha. Por su parte, la persistencia de Sonic hedgehog a la izquierda induciría la expresión de cNR-1, lo que conduciría al desarrollo de la asimetría morfológica.
Por supuesto que esto supone sólo el conocimiento de una parte del problema, y que persisten muchos interrogantes, de los que podemos destacar tres: ¿Qué es lo que induce la expresión asimétrica de la activina? ¿Cómo se traduce en asimetrías morfológicas la expresión asimétrica de cNR-1? Y sobre todo, ¿hasta qué nivel de desarrollo se remontan las asimetrías moleculares? ¿Existen ya en el momento de la formación del mesodermo? ¿Existen ya, como se ha propuesto a veces, en el propio cigoto?
Ramón Muñoz-Chápuli es Profesor Titular de Biología Animal.