Desmosomas y patología
José Becerra Ratia
Las uniones intercelulares son especializaciones de las membranas plasmáticas de dos células vecinas en puntos concretos de las mismas, del espacio intercelular correspondiente y del citoplasma circundante a dichas áreas. A través de ellas, las células de los distintos tejidos se mantienen fuertemente unidas unas a otras formando entidades complejas como la epidermis, impermeabilizando los epitelios del medio externo, como en el tubo digestivo, o posibilitando el trabajo al unísono de grandes masas celulares, como ocurre en el músculo cardiaco.
La mayor parte de estas estructuras se conocen desde los albores de la microscopía, todas se han redefinido en términos morfológicos y fisiológicos tras el análisis ultraestructural de los últimos treinta años y, algunas han recibido un impulso extraordinario en estos años, al aplicarse las modernas técnicas celulares y moleculares (Fig. 1).
Figura 1. Detalle ultrastructural esquemático que representa parte de dos células epiteliales (A y B) correspondientes a una epidermis de mamífero. Obsérvese el estrecho acoplamiento estructural por medio de interdigitaciones, reforzado por la presencia de desmosomas.
La complejidad molecular de cada una de las estructuras conocidas, alcanza probablemente su desarrollo más extraordinario en el caso de los desmosomas, quizás una de las que se conocen de más antiguo. También llamados desmosomas puntuales o macula adherens, son puntos de unión responsables de la fuerte cohesión de los epitelios, epecialmente de la epidermis. En ellos las membranas se separan dejando un espacio de unos 25 nanometros, en el que interactuan glucoproteínas intramembranales de ambos lados. En los correspondientes lados citoplasmáticos, otro conjunto de proteínas forman unas placas electrodensas que se adhieren, por un lado a las propias membranas, recibiendo por el otro la interacción de los filamentos intermedios (tonofilamentos en el caso de los epitelios o filamentos de vimentina o desmina en otros casos) que a modo de lazo, entran y salen en la estructura. El conjunto de los desmosomas de una célula se encuentran interconectados mediante estos haces de filamentos, aumentando enormemente la cohesión.
En el desmosoma se tienen identificadas unas quince proteínas diferentes, que van desde 22 kilodaltons de peso molecular para una pequeña glucoproteína minoritaria del espacio extracelular, hasta los 640 de una proteína de la placa intracelular que se encuentra sólo en los epitelios estratificados. El conjunto se distribuye en seis glucoproteínas localizadas en el espacio extracelular y nueve identificadas en el lado intracelular (Fig. 2).
Figura 2
Como es lógico imaginar, esta compleja panoplia de moléculas diferentes en una estructura tan concreta y aparentemente tan estable e «inofensiva», no es el resultado de una complicación gratuita de la naturaleza. Según avanza el proceso de análisis y conocimiento de los componentes desmosomales, van teniendo respuesta los porqués de tal complejidad. Por referirnos sólo a uno de los casos más estudiados, citaremos el de una enfermedad autoinmune, conocida desde muy antiguo, y sólo entendida muy recientemente en términos celulares y moleculares: el pénfigo, caracterizada por la aparición de ampollas y escarificaciones de diferentes tipologías en la epidermis y/o las mucosas.
Como enfermedad autoinmune, el pénfigo en cualquiera de sus variedades, hoy por hoy es una enfermedad incurable, aunque su agresividad y morbilidad está lejos de las fatales consecuencias que solía tener hace 50 años. Los corticoides, las drogas inmunosupresoras y los antibióticos para cortar las infecciones concomitantes, hacen posible que los enfermos puedan llevar una vida normal tras el diagnóstico y control del primer brote.
¿Cual es la explicación actual a la aparición de esta enfermedad? Como es sabido las enfermedades autoinmunes se manifiestan como consecuencia de la formación de anticuerpos en el organismo, como respuesta a antígenos propios que son reconocidos como extraños. En el caso del pénfigo, la proteína que actua de antígeno es una desmogleina, glucoproteína cuyo domonio extracelular interactua con el correspondiente de otra molécula de la célula vecina en el lugar del desmosoma. Esta proteína es un miembro de una subfamilia , que a su vez se inscribe dentro de la familia génica de las cadherinas, proteínas integrales de membrana más ampliamente difundidas en la naturaleza, casi siempre ligadas a fenómenos de adhesión celular. Se sabe además, que los genes humanos que codifican para esta proteína se encuentran ubicados en la banda q12 del cromosoma 18, en una pequeña región de unos 320 kilobases.
Por razones que se desconocen, esta desmogleina sufre una modificación, que bien puede ser de origen genético o postraduccional, de tal forma que la nueva molécula conocida como antígeno del pénfigo vulgar (APV), modifica tres dominios moleculares concretos, que suponen una ínfima parte de su molécula, que no altera su capacidad de interactuación con la vecina y que por tanto no merma la funcionalidad del desmosoma, pero que, el organismo huesped reconoce como extraña, crea anticuerpos que acuden al espacio intercelular desmosómico, bloquea los APV, desorganiza los desmosomas y el conectivo vecino hace protrusión entre el epitelio, apareciendo las típicas lesiones de la enfermedad.
Desgraciadamente, el avance experimentado en el conocimiento de las causas y de los mecanismos moleculares implicados, no se corresponde con un progreso parecido en las pautas de tratamiento. La terapia continua siendo hoy la ya comentada, si bien mejorada por los importantes impulsos proporcionados por la farmacología. los estudios profundos sobre la farmacognosia y farmacocinética de los corticoides, sobre nuevos típos de moléculas de menor toxicidad y, sobre todo, que permiten su uso a concentraciones muy inferiores a las de hace veinte años, la reducción de los efectos secundarios que producen estas «mágicas» herramientas terapeuticas, y los diferentes coadyuvantes entre los que se encuentran las drogas inmunosupresoras, hacen que, aún en estas circunstancias, las perspectivas de estos enfermos sean bastante esperanzadoras.
No obstante, en esta como en tantas otras dolencias, está por llegar la aplicación a la clínica de los modernos avances genéticos y moleculares. Una línea en franco progreso en el caso que comentamos, que ya ha obtanido resultados interesantes en experimentación animal, consiste en, una vez conocido el antígeno, la fabricación por ingeniería genética de una proteína recombinante que pueda mimetizar al mismo, y que al ser introducida por via sanguinea en los enfermos, produzcan el bloqueo de los autoanticuerpos, evitando así el acceso de los mismos a los auténticos antígenos situados en los espacios intercelulares de los desmosomas. Tambien en este caso la clínica espera el lógico trasvase de conocimientos de la investigación básica (¡básica pero con mayúscula!) a la aplicación clínica diaria, siguiendo esa lógica y ansiada transferencia de resultados de investigación.
José Becerra Ratia es Catedrático de Biología Celular