La angiogénesis en la salud y en la enfermedad
Ignacio Fajardo Paredes
La angiogénesis es un proceso morfogenético fundamental en el que se generan nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos ya existentes [Folkman y Shing, J. Biol. Chem., 267:10931 (1992)]. Para ello, las células endoteliales vasculares tienen que invadir el tejido que las rodea y proliferar en el ápice del nuevo capilar. Ambos procesos, invasión y proliferación, se repiten secuencialmente hasta que la nueva red capilar queda completamente establecida. La figura 1 resume las distintas etapas que constituyen este proceso. Inicialmente, ciertas células endoteliales degradan su membrana basal y forman diminutas yemas que penetran en el tejido conectivo perivascular. Estas yemas se forman por migración de células endoteliales a su extremo y por proliferación de otras células endoteliales por debajo del extremo. Al mismo tiempo que las yemas se elongan, se va formando gradualmente en su interior un lumen. De esta forma se van generando tubos huecos que anastomosan unos con otros formando lazos capilares a través de los cuales empieza a circular la sangre. De los capilares recién formados pueden surgir nuevas yemas dando lugar, eventualmente, a la formación de una red capilar completa.
Figura 1. Esquema del proceso de la angiogénesis
Los capilares sanguíneos constan de células endoteliales y pericitos. Ambos tipos celulares bastan para completar la formación de una red capilar. Moléculas angiogénicas específicas pueden iniciar este proceso que moléculas inhibidoras específicas pueden detener. Estas moléculas con funciones opuestas actúan continuamente de forma concertada, en un sentido u otro, dependiendo de las necesidades fisiológicas que primen en un momento determinado. Así, al igual que pueden hacer que una red vascular se mantenga en estado quiescente, también pueden provocar una rápida proliferación de las células endoteliales vasculares, como por ejemplo ocurre en la curación de las heridas. En definitiva, el que se produzca o no el proceso de la angiogénesis depende de un fino equilibrio de señales positivas y negativas. Existen numerosas moléculas capaces de inducir angiogénesis, la mayor parte de las cuales son proteínas. Muchas de estas proteínas angiogénicas son factores de crecimiento bien conocidos, como el bFGF y el VEGF. Otras son citoquinas (interleuquina 1a, etc), proteasas (activadores del plasminógeno, etc) y otras proteínas comunes como la angiotensina II y la haptoglobina. También existen inductores de angiogénesis de naturaleza química no proteica, como es el caso del lactato, el ADP, prostaglandinas y hasta elementos como el selenio. Asimismo, se han identificado numerosos factores inhibidores de la angiogénesis. Es interesante señalar que inhibidores de proteasas de matriz extracelular, como los PAIs y TIMPs, son proteínas antiangiogénicas. Más interesante aún, es el descubrimiento reciente de la capacidad antiangiogénica de los llamados ³factores crípticos², que son secuencias proteicas incluidas en proteínas mayores que de por sí no son antiangiogénicas. Un ejemplo lo constituye la angiostatina, una proteína antiangiogénica producto de la proteolisis del plasminógeno, que no tiene esta propiedad [Hanaham y Folkman,Cell, 86: 353 (1996)].
Son muchos los procesos fisiológicos en los que interviene la angiogénesis. Algunos de ellos son la cicatrización de las heridas, la reparación de las fracturas óseas, el ciclo menstrual, etc... Un proceso fisiológico muy importante en el que la intervención de la angiogénesis es decisiva es el desarrollo embrionario. En efecto, para que el embrión se implante en el útero, es necesaria la inducción de un proceso de neovascularización que le asegure una adecuada perfusión de sangre. Además, en este proceso es fundamental una cooperación entre los trofoblastos embrionarios y el tejido uterino. Los trofoblastos embrionarios inicialmente deben invadir este tejido, para lo que utilizan diversas actividades proteásicas. Posteriormente, en estadios tardíos de la implantación, estas actividades degradativas tienen que cesar. Por su parte el útero, en principio, debe permitir la invasión por los trofoblastos, pero después secreta inhibidores de proteasas que impiden una invasión descontrolada [Strickland y G. Richards, Cell, 71: 355 (1992)].
Por otra parte, existen muchas patologías dependientes de angiogénesis. Tal es el caso de la artritis reumática, retinopatía diabética, psoriasis, bartonelosis, rechazo de órganos trasplantados, hemorragias y neovascularización ocular (uno de los casos más frecuentes de ceguera). La angiogénesis, además, juega un importante papel en el crecimiento progresivo y dispersión metastásica de los tumores. Un tumor tiene que estimular continuamente el desarrollo de nuevos capilares para poder crecer. Asimismo, los nuevos vasos insertos en el tumor proporcionan a las células malignas una vía por donde pueden entrar en la circulación y establecer metástasis en lugares distantes.
El estudio de procesos fisiológicos normales puede servir como modelo extrapolable a fenómenos patológicos. Por ejemplo, la implantación embrionaria comparte muchos puntos con el fenómeno de la metástasis tumoral. Este tipo de estudios puede ayudar al diseño de dianas terapéuticas en la lucha contra distintas enfermedades. El control de la angiogénesis es una meta que podría poner solución a serios problemas como las heridas graves, la neovascularización ocular y el cáncer.
Ignacio Fajardo Paredes es doctorando de Bioquímica.