Este número de Encuentros en la Biología se dedica al tema del desarrollo y crecimiento vascular. Este primer número monográfico de nuestra revista se ha gestado de forma espontánea al coincidir, sobre la mesa de los editores, tres artículos sobre diferentes aspectos de este tema. Esta coincidencia no puede achacarse sólo al azar. En los últimos años estamos asistiendo a una auténtica avalancha de resultados sobre los mecanismos que dirigen la diferenciación embrionaria y el crecimiento de los vasos sanguíneos (vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente, temas de los artículos de José María Pérez Pomares e Ignacio Fajardo). Parecen especialmente importantes las aplicaciones que este conocimiento puede tener en el tratamiento de muchas enfermedades, en cuyo origen o evolución está implicado el desarrollo vascular. Pocos ejemplos son más contundentes acerca de la falta de límites entre la investigación básica y la aplicada. Cada vez parece menos utópico que lo que vamos conociendo acerca de cómo un capilar se diferencia, crece e invade un tejido, permita diseñar potentes armas contra el cáncer y otras enfermedades.
Pero vayamos por partes. En los años 70, Judah Folkman, de la Escuela Médica de Harvard, sugirió que los tumores cancerosos debían producir sustancias que estimularan su invasión por vasos sanguíneos. De esta forma los tumores podrían alimentarse y crecer. Muchos fueron escépticos ante esta propuesta. Se pensaba que las células cancerosas eran capaces de obtener nutrientes de su medio, sin necesidad de un suministro sanguíneo específico. Folkman persistió en su idea, y a principio de los 80 su equipo aisló e identificó una serie de factores angiogenéticos que provocaban la neovascularización de los tumores. El siguiente paso era fácil de imaginar. Si fuese posible inhibir la angiogénesis, si se pudiera evitar la vascularización de un tumor, tal vez se frenaría su crecimiento y su dispersión. De hecho, este enfoque presentaba una serie de ventajas. En principio, no parece que bloquear la neovascularización, el crecimiento de los vasos sanguíneos, pueda tener consecuencias graves para la salud. En condiciones normales sólo se ha descrito neovascularización en la formación del cuerpo lúteo del ovario. Por otro lado, una estrategia basada en bloquear el crecimiento vascular iría dirigida contra células normales, no contra las tumorales, evitando así el fenómeno de la progresiva resistencia a la quimioterapia que presentan estas últimas, muy propensas a las mutaciones.
Varios equipos se dedican a la búsqueda de sustancias que bloqueen la angiogénesis, bien impidiendo el desarrollo de nuevos vasos, promoviendo selectivamente su desaparición por apoptosis, o incluso ¡provocando la aparición de trombos que los obturen! [Huang et al., Science, 275:547 (1997)]. Los descubrimientos, a veces espectaculares, se han sucedido con rapidez. El grupo de Napoleone Ferrara en Genentech (San Francisco) logró detener el crecimiento de un tumor en ratones sólo con la administración de anticuerpos contra el VEGF (vascular endothelial growth factor), un factor de crecimiento y supervivencia de las células endoteliales [Kim et al., Nature, 362:841 (1993)]. Poco después, un grupo alemán demostraba que en ratones carentes del receptor tipo 2 para el VEGF se inhibía el crecimiento de glioblastomas [Millauer et al., Nature, 367:576 (1994)]. Parecía claro que el sistema VEGF y su receptor, fundamentales en la diferenciación y crecimiento vascular, también eran necesarios para la progresión de los tumores sólidos. Ese mismo año el grupo de Folkman descubría un factor inhibidor de la vascularización tumoral producido, de forma sorprendente, por los propios tumores. La angiostatina, un fragmento del plasminógeno, era capaz de inhibir específicamente la proliferación endotelial y, de forma colateral, el crecimiento de los tumores [O¹Reilly et al., Cell, 79:315 (1994)]. Esto probablemente explica por qué la extirpación de un tumor primario estimula el crecimiento de los focos secundarios. La angiostatina, que al parecer actúa haciendo al endotelio refractario a los estímulos angiogénicos, es capaz de provocar la regresión de los tumores [O¹Reilly et al., Nature Medicine, 2:689 (1996)]. El más reciente descubrimiento de Folkman y su equipo es la endostatina, un fragmento C-terminal de 20 Kd del colágeno XVIII, también producido por un tumor, el hemangioendotelioma [O¹Reilly et al., Cell, 88:277 (1997)]. La endostatina ha sido capaz de provocar la regresión de grandes tumores primarios hasta tamaños microscópicos, sin provocar efectos tóxicos. Seis ciclos de suministro y retirada de endostatina a ratones promovieron otros tantos ciclos de regresión y crecimiento de los tumores que portaban, sin que apareciesen fenómenos de resistencia a la droga.
Es importante que estos descubrimientos, aunque prometedores, no levanten entusiasmos excesivos. Habrá que esperar a los ensayos clínicos para saber qué efectos pueden tener estas substancias sobre tumores que han tenido un desarrollo mucho más prolongado que el de los modelos experimentales, así como los posibles efectos secundarios de una terapia a largo plazo.
Los inhibidores de la angiogénesis podrían tener aplicación en otros campos de la medicina. La retinopatía diabética, principal causa de ceguera en los países desarrollados, es causada por la neovascularización de la retina. Las estrategias de bloqueo del crecimiento vascular podrían ser de aplicación en estos casos. Por último, debemos comentar que, en ciertos casos, podría ser muy interesante conocer también cómo estimular la neovascularización. Estamos pensando en la primera causa de mortalidad en los países desarrollados, el infarto de miocardio. En determinados modelos animales se ha descubierto que un miocardio sometido a una isquemia transitoria (mediante el pinzamiento de una arteria coronaria) es capaz de desarrollar con bastante rapidez una red de capilares que nutren la región infartada impidiendo su necrosis. Los mecanismos celulares y moleculares que controlan esta respuesta están siendo desvelados poco a poco. Tal vez, esto podría permitir en el futuro combatir las secuelas de un infarto agudo promoviendo la revascularización activa del tejido cardiaco que se ha quedado sin suministro sanguíneo.
En resumen, parece claro que las investigaciones sobre el desarrollo y crecimiento del sistema vascular están abriendo perspectivas insospechadas sobre los principales problemas que aquejan a la salud de los humanos.
Ramón Muñoz-Chápuli es Profesor Titular de Biología Animal.