Y en el principio fueron los vasos...


José María Pérez Pomares


El sistema cardiovascular es, de todos los sistemas orgánicos del embrión vertebrado, el primero en desarrollarse. Su importancia es esencial dado que provee de nutrientes y oxígeno a los tejidos y órganos durante el período embrionario.
El corazón y los vasos son esencialmente mesodérmicos. Durante el proceso de gastrulación el epitelio dorsal embrionario o epiblasto se invagina a través de la línea primitiva. La inducción y determinación de las células mesodérmicas ocurre durante este proceso. Las células progenitoras de las células endoteliales de los vasos, así como de las células sanguíneas, se diferencian del mesodermo en una vía independiente de la gastrulación [Azar y Eyal-Giladi, J. Embryol. Exp. Morphol., 52: 79 (1979)] . Estos progenitores endoteliales se llaman angioblastos y en este estadio tienen la potencialidad de diferenciarse en células endoteliales pero no han adquirido aún marcadores característicos. Los angioblastos se agrupan y organizan de forma primaria generando el endotelio del tubo cardíaco (endocardio), buena parte de los principales vasos del organismo así como la red vascular de las membranas extraembrionarias; el proceso de vascularización in situ a partir de precursores mesodérmicos recibe el nombre de vasculogénesis [Coffin y Poole, Development, 102:735 (1988); Risau y Lemmon, Dev. Biol., 125:441 (1988)] .



Esquema del proceso vasculogenético. Modificado de Risau y Flamme, Annu.Rev. Cell Dev. Biol. 11, 73 (1995).


En el embrión de vertebrado su distribución durante la organogénesis parece claramente delimitada: mientras la angiogénesis (formación de nuevos vasos a partir de vasos preexistentes) es propia del ectodermo y de los derivados mesodérmicos somatopleurales, la vasculogénesis está ligada a derivados mesodérmicos esplancnopleurales [Pardanaud et al., Development, 122:1363 (1996)]. Este último hecho apoya ciertas teorías que sostienen que la diferenciación in situ de células endoteliales ocurre sólo a partir de células mesodérmicas en contacto con el endodermo [Wilt, Science, 147:1588 (1965)]. De hecho, en todos los órganos derivados en primera instancia del epitelio endodérmico tales como el pulmón, el páncreas o el hígado ocurre vasculogénesis. La situación de otros órganos, como por ejemplo el corazón, es más incierta.
Desde un punto de vista ontogenético la vasculogénesis precede a la angiogénesis. El estudio de los mecanismos básicos de esta ³vascularización primigenia² ha progresado mucho en los últimos tiempos gracias a los avances en Bioquímica y Biología Mole-cular. Desde 1993 hasta nuestros días se han descrito varios nuevos marcadores para el linaje endotelial. Tienen particular importancia ciertos representantes del grupo de los receptores tirosín-kinasas, especialmente dos receptores de membrana del mitógeno endotelial VEGF conocidos como flt-1 (VEGFR-1) y flk-1 (VEGFR-2). La pareja receptor-ligando flk-1/VEGF parece constituir la ³llave maestra² del proceso de vascularización [Millauer et al., Cell, 72:835 (1993)] y tal vez sea el sistema interpuesto en la inducción endodérmica hacia la esplancnopleura. Apoya esta hipótesis el hecho de que la formación de vasos sea dependiente de la dosis de VEGF y de la presencia de flk-1 tal y como se ha demostrado en varias experiencias con ratones transgénicos. Otros receptores tirosín-kinasas de los que se desconoce el ligando, tales como tie-1 (tie) y tie-2 (tek), son de especial relevancia en el sostén y la integridad vascular de las células endoteliales. También juegan un papel fundamental en el proceso de vascularización ciertas proteínas de adhesión celular de expresión temprana tales como la PECAM/CD31 o la VE-Cadherina. La PECAM, otros marcadores endoteliales como el CD34 y los antígenos de la codorniz QH-1 y MB-1 aparecen también en células hema-topoyéticas. Lo mismo ocurre con el proto-oncogén C-ets-1 cuya expresión se extiende a todo el mesodermo esplancnopleural.
Los procesos de vasculogénesis se pueden inducir in vitro. La mayoría de los experimentos se han llevado a cabo mediante el cultivo de cuerpos embrionarios, unas esférulas de 150 micras de diámetro que no son más que agregados celulares del blastodisco embrionario. Constan de un epitelio isoprismático de tipo endodermo que recubre a un mesénquima y a una luz interna. En el pollo y la codorniz, bajo la inducción de bFGF, se producen en este mesénquima fenómenos de vasculogénesis. Aún en este caso experimental, la secuencia teórica básica del proceso de vascularización es la misma que la del caso in vivo [Risau y Flamme, Ann. Rev. Cell. Dev. Biol. 11:73 (1995)] :
  1. Contacto entre células migrantes, gastrulantes o poli-ingresantes con células productoras de FGF.
  2. Activación de la señal de transducción del receptor de FGF, lo que implicaría una activación de genes.
  3. Agregación de células mesodérmicas adyacentes al endodermo.
  4. Diferenciación de angioblastos aislados o angioblastos y células sanguíneas. Este último proceso es especialmente evidente en las membranas extraembrionarias.
  5. Diferenciación de células endoteliales y unión para la formación de un lumen. Para que esto ocurra es indispensable una matriz organizada de fibronectina. Dos son los procesos generales que pueden formar plexos capilares primitivos: a) aparición de vacuolas de gran tamaño y aspecto cilíndrico en células que se unirán para formar un largo tubo que conectará a las células entre sí y, b) unión de varias células para formar una estructura anular de tipo capilar.
  6. Migración y conexión entre células endoteliales e islotes sanguíneos formando un plexo capilar primario. La síntesis de laminina supone el inicio de la organización de la lámina basal vascular.
El interés del tema excede los meros límites de la Bioquímica, la Embriología, la Biología Celular o la Biología del Desarrollo por varias razones:
José María Pérez Pomares es doctorando de Biología Animal.