Premio Nobel 1997 de Medicina y Fisiología
Ramón Muñoz-Chápuli
Stanley B. Prusiner, un experto en virología y neuropatología
de la Universidad de California en San Francisco, ha sido galardonado este
año con el Premio Nobel de Medicina y Fisiología. En uno
de los primeros números de esta revista [Encuentros en la Biología,
4, 1-2 (1993)] nos hicimos eco de los sorprendentes resultados de este
científico, antes incluso de que se desatara en el Reino Unido el
escándalo de las vacas locas, muy relacionado con los trabajos de
Prusiner. Pero vayamos por partes. En la nota oficial del Instituto Karolinska
se dice que el Premio Nobel de este año ha sido concedido por el
descubrimiento de los priones, un nuevo principio biológico de infección.
Vamos a relatar cómo se gestó este descubrimiento.
Stanley Prusiner nació en 1942, y cursó sus estudios
de medicina en la Universidad de Pensilvania, primero, y luego en la de
California en San Francisco, centro al que ha permanecido ligado toda su
vida, aunque compartiendo sus tareas entre esta universidad y la de Berkeley.
En 1972, cuando Prusiner era médico neurólogo residente,
uno de sus pacientes falleció a causa de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob.
Entonces se sabía que esta enfermedad neurodegenerativa se podía
transmitir por extractos de cerebro, como ocurría con el kuru (que
afectaba a los indígenas de una tribu de Nueva Guinea y que se transmitía
por rituales caníbales) o la tembladera (scrapie) del ganado
ovino. Esta constatación ya le valió un Premio Nobel al pediatra
norteamericano C. Gajdusek en 1976. Estas enfermedades, y otras que afectan
a los humanos, se conocen como encefalopatías espongiformes subagudas
y transmisibles (EEST). Quizá la EEST más conocida sea la
encefalopatía espongiforme bovina o enfermedad de las vacas locas,
que ha causado gravísimas pérdidas a la economía del
Reino Unido.
Se pensaba que las EEST debían ser causadas por un agente infeccioso
del tipo virus lento. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de Gajdusek
y otros investigadores, el agente infeccioso no aparecía por ningún
lado. Para complicar más las cosas, un reducido número de
casos de EEST tenían una base genética, se transmitían
de padres a hijos, pero, sorprendentemente, los extractos cerebrales de
los afectados por estas formas familiares de la enfermedad también
la transmitían a los animales de laboratorio. Peor aún, los
organismos afectados no presentaban reacciones inflamatorias ni respuestas
inmunitarias. Los extractos de cerebro de animales enfermos mantenían
su actividad incluso después de ser sometidos a tratamiento con
sustancias o procedimientos que destruyen los ácidos nucleicos,
sin embargo sí eran algo más sensibles a la acción
de las proteasas. ¿Un agente infeccioso sin DNA ni RNA? Esta fue
la insólita hipótesis con la que Prusiner comenzó
sus trabajos en los años 70.
Prusiner comenzó trabajando con ratones, pero la enfermedad
era de evolución tan lenta en estos animales que era preciso esperar
siete meses después de la inyección del extracto infeccioso
para que comenzaran a aparecer los síntomas. Afortunadamente, la
elección del hámster como modelo experimental con un menor
tiempo de incubación aceleró mucho los trabajos. Así,
en 1982, Prusiner logró obtener extractos cerebrales purificados
que transmitían la enfermedad y que contenían una substancia
de carácter proteico. Prusiner la denominó prión (por
proteinaceous infectious particle). Como puede suponerse, la hipótesis
de que una proteína pudiera ser el agente de una enfermedad infecciosa
originó mucho escepticismo, pero esto no desanimó a Prusiner.
El primer desafío consistía en averiguar dónde
se encontraba el gen codificante para esta proteína. Dos años
más tarde, en 1984, el equipo de Prusiner volvía a sorprender
a la comunidad científica con su resultado. El gen se encuentra
en el genoma de todos los mamíferos que se investigaron, incluido
el hombre. El prión, el presunto agente de gravísimas lesiones
neurodegenerativas, era sintetizado normalmente en nuestro organismo. De
hecho, se localizó la presencia normal de la proteína en
varios tejidos y, sobre todo, en las neuronas, a nivel de las sinapsis.
Los escépticos se felicitaron, pero Prusiner siguió adelante.
Una posible salida del dilema se obtuvo cuando se comprobó,
mediante espectroscopía infrarroja, que la proteína del prión
(PrP) se presentaba en dos conformaciones espaciales, la PrPc (normal)
y la PrPSc (por scrapie, tembladera). Cuando ambas se reúnen,
la PrPSc origina un cambio en la proteína normal, que adquiere la
conformación de la forma patógena. La diferencia entre las
dos consiste en que la conformación espacial de la PrPSc es extraordinariamente
estable, resistiendo en particular la proteolisis, con lo que se evita
su degradación. El resultado es que, con el tiempo, se va acumulando,
causando daños que acaban con la muerte de la célula. La
proteína es liberada y se agrega formando placas que dan al cerebro
el aspecto esponjoso característico de la enfermedad.
Este modelo recibió un fuerte apoyo cuando en 1992 se consiguieron
ratones prión knock-out, es decir, en los que se había
inactivado el gen codificante para la PrPc. Cuando estos ratones eran inyectados
con extractos infecciosos no desarrollaban la enfermedad. Sencillamente,
¡no había PrPc endógena que pudiera ser alterada por
los priones patógenos! Para colmo de sorpresas, estos ratones sin
PrPc son completamente normales, por lo que la función de la proteína
del prión sigue siendo un misterio.
En cuanto a las formas familiares de EEST, pueden explicarse en el
contexto de este modelo teniendo en cuenta que determinadas mutaciones
genéticas podrían originar una PrP que adquiere espontáneamente
la conformación resistente a proteasas. De hecho Prusiner demostró
la existencia de mutaciones en dos formas familiares de EEST. La PrP mutante
resistente a proteasas, inyectada en un animal experimental, podría
originar el cambio de conformación de las proteínas endógenas
y el desarrollo de la enfermedad.
En suma, el descubrimiento de Prusiner nos ha proporcionado un nuevo
mecanismo de infección y un posible modelo de transferencia de información
de proteína a proteína (en oposición al modelo clásico
de transferencia de información de ácidos nucleicos a proteínas).
Pero además, dicho descubrimiento puede arrojar luz sobre otras
enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer podría
ser contemplada bajo esta nueva perspectiva. Por otra parte, debemos desechar,
en los casos de enfermedades causadas por priones, un enfoque preventivo
o terapéutico basado en el sistema inmunitario, puesto que el organismo
no va a desarrollar defensas contra una de sus propias proteínas.
La línea de ataque debe ir dirigida a buscar procedimientos que
eviten o reviertan el cambio conformacional de PrPc a PrPSc, una vez que
se conozca bien cómo se produce dicho cambio (uno de los principales
desafíos actuales). Esto es importante, si consideramos que todas
las encefalopatías espongiformes producidas por priones, sean más
o menos rápidas en su evolución, acaban siendo mortales.
Para mas informacion sobre el tema, conectar con la Fundacion
Nobel
Ramón Muñoz-Chápuli es Profesor Titular
de Biología Animal en la Universidad de Málaga