La endostatina: resultados esperanzadores en el tratamiento del cáncer
Ramón Muñoz-Chápuli
De entre todas las estrategias dirigidas en la actualidad hacia la lucha contra el cáncer, una en particular está generando expectativas que hubieran sido inimaginables hace tan sólo unos años. Lo que pretende esta estrategia es dirigir el tratamiento no hacia las células tumorales, sino hacia los vasos que proporcionan a estas el oxígeno y los nutrientes necesarios para su proliferación. No hace mucho nos referíamos a esta posibilidad de terapia desde estas mismas páginas [Encuentros en la Biología, 38, 1-2 (1997)], pero los más recientes resultados, publicados hace poco más de un mes, aconsejan volver sobre el tema.
Como decíamos en nuestro anterior artículo, el investigador estadounidense Judah Folkman propuso, en los años 70, que el crecimiento de los tumores sólidos dependía del suministro nutritivo proporcionado por el organismo por vía del sistema circulatorio [Folkman, N. Engl. J. Med. 285:1182-1186 (1971)]. De esta propuesta se derivaban dos hipótesis. En primer lugar, que el tumor debía producir algún tipo de factor que promoviera el crecimiento y desarrollo de vasos desde los tejidos circundantes hacia el propio tumor. En segundo lugar, que la inhibición o la regresión de este desarrollo vascular detendría el crecimiento tumoral por falta de nutrientes. Ambas hipótesis han recibido un amplio apoyo experimental, y en la actualidad existen varias substancias inhibidoras de angiogénesis (esto es, neoformación de vasos a partir de los preexistentes) que están siendo ensayadas como terapia antitumoral.
Una de estas sustancias es la endostatina, descubierta por el equipo de Folkman en la Escuela Médica de Harvard. Se trata de un fragmento C-terminal, de 20 Kd, del colágeno XVIII [O¹Reilly et al., Cell, 88: 277 (1997)]. La endostatina inhibe la proliferación de células endoteliales, pero no tiene efecto aparente sobre el endotelio quiescente de los vasos. En nuestro anterior artículo anunciábamos ya los primeros resultados obtenidos con esta proteína, unos resultados que acaban de ser publicados [Boehm et al., Nature, 390: 404 (1997)], y que han supuesto una cierta sorpresa. Como modelo experimental se utilizaron ratones a los que se habían implantado diversos tumores (carcinoma pulmonar de Lewis, fibrosarcoma y melanoma). En ratones no tratados, estos tumores crecieron rápidamente, alcanzando un volumen de unos 10 cm3 en 27 días, y provocaron la muerte del animal. En cambio, en los ratones tratados con endostatina después de que los tumores alcanzaran un volumen de 200-300 mm3, se produjo una rápida reducción del volumen tumoral, hasta alcanzar un tamaño microscópico. Cuando se suspendió el tratamiento con endostatina, los tumores volvieron a crecer, pero se redujeron de nuevo cuando se reinició la administración de endostatina. Estos ciclos de crecimiento y reducción de los tumores se repitieron seis (carcinoma de Lewis), cuatro (fibrosarcoma) y dos veces (melanoma), sin que aparecieran síntomas de resistencia. Y lo que es más importante e inesperado, después de estos ciclos, los tumores no volvieron a crecer, y permanecieron con un tamaño microscópico hasta que se dió por terminada la experiencia, entre 100 y 160 días después de la retirada del tratamiento.
El desarrollo de resistencia a la quimioterapia clásica es uno de los motivos más frecuentes del fracaso de la terapia anticancerosa. Las células tumorales se caracterizan por una fuerte inestabilidad genética, lo que propicia la selección de líneas celulares resistentes a los tratamientos. En cambio, las células endoteliales que forman los vasos del tumor son células normales, genéticamente estables y, por lo tanto, menos capacitadas para desarrollar resistencia contra los factores que inhiben su proliferación. No puede sorprender, por tanto, que puedan sucederse hasta seis ciclos de tratamiento antiangiogénico sin que aparezcan signos de resistencia.
Lo que sí ha sorprendido es el estado (conocido como ³dormancia²) que adquieren los tumores después de los ciclos de tratamiento antiangiogénico. En la experiencia del grupo de Folkman, todos los tumores, independientemente de su naturaleza, acabaron por formar nódulos subcutáneos de un tamaño casi microscópico, que persistieron hasta que la vejez del animal marcó el final de la experiencia. En estos tumores parece establecerse un equilibrio entre proliferación y apoptosis (muerte celular). Se trata de una característica intrínseca del tumor, adquirida en el curso del tratamiento antiangiogénico. La dormancia no puede achacarse al desarrollo de defensas por parte del ratón, puesto que si se implantan nuevos tumores en los ratones tratados, aquellos proliferan rápidamente. Los mecanismos que causan el estado de dormancia son, por tanto, desconocidos.
El resultado es importante, pero no debería generar un optimismo excesivo. La endostatina es una proteína, y como tal, no puede ser administrada por vía oral (en los ratones de la experiencia fue inyectada por vía subcutánea). No se sabe si estos resultados podrían ser extrapolables fácilmente al organismo humano. Tampoco se conocen los efectos secundarios a largo plazo de un tratamiento antiangiogénico, aunque la angiogénesis en el organismo adulto parece ser muy escasa en condiciones normales (formación del cuerpo lúteo, placentación, cicatrización...). Dado que ya han comenzado los ensayos clínicos de algunos agentes antiangiogénicos, como el TNP-470, habrá que esperar sus resultados para seguir alimentando la esperanza.
Ramón Muñoz-Chápuli es Profesor Titular de Biología Animal