En los últimos años, se ha producido un importante avance en la investigación acerca de un grupo de proteínas producidas por bacterias y que son conocidas como superantígenos. Estas moléculas han despertado un gran interés, ya que interaccionan con el sistema inmune del hospedador de una manera poco convencional, y pueden provocar enfermedades tales como shock tóxico, intoxicaciones alimentarias y enfermedades autoinmunes.
Cuando las bacterias que actúan como patógenos extracelulares son fagocitadas y degradadas por los macrófagos u otras células presentadoras de antígenos (CPAs), existen fragmentos de proteínas bacterianas que son transferidas a la superficie de estas CPAs, asociándolos a un complejo proteico denominado Complejo Principal de Histocompatibilidad (CPH) de clase II, que es producido sólo por un cierto número de células entre ellas los macrófagos. Este complejo actúa estimulando a una clase de células T, denominadas colaboradoras o CD4+. Estas células secretan un grupo de proteínas solubles, las citoquinas, muchas de las cuales actúan sobre otras poblaciones celulares implicadas en la defensa del hospedador. Entre las citoquinas liberadas por los linfocitos T se encuentran: el factor de necrosis tumoral (FNT) que activa a los neutrófilos y a las células endoteliales, la interleuquina-5 (IL-5) que activa a los eosinófilos, el interferón-gamma, que activa a los monocitos y la interleuquina-2 (IL-2), que autoestimula a los T y activa a los linfocitos B estimulando su proliferación, y la interleuquina 6 (IL-6) que provoca la diferenciación de las células B a plasmáticas que sintetizan los anticuerpos específicos frente al antígeno presentado.
Los superantígenos son moléculas bifuncionales que interactúan con al menos dos receptores expresados sobre diferentes células [Chatila & Gena, Curr. Opin. Immunol., 4: 74-78 (1992)]. El receptor para los superantígenos en los linfocitos T, se encuentra en el mismo receptor con el que el linfocito interacciona con un antígeno convencional (RCT). Las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de tipo II (CPH-II) que se expresan primariamente en CPAs también son empleadas como receptores por los superantígenos. La unión del superantígeno a estos receptores ?dispara? una serie de procesos que conducen a la activación celular, diferenciación, proliferación, y a la liberación de citoquinas [Mourad et al., Semin. Immunol., 5: 47-55 (1993)]. Una característica especial y única de los superantígenos, a diferencia de los antígenos convencionales, es que no requieren el procesamiento por una CPA, y además pueden interaccionar con un elevado número de células T.
Normalmente, los antígenos convencionales son procesados en pequeños péptidos en el endosoma de la CPA. Estos péptidos forman complejos con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad tipo II (CPH-II), los cuales son transportados a la superficie celular de la CPA donde interaccionan con los receptores de los linfocitos T colaboradores (RCT), que reconocen este complejo, lo que se traduce en la producción de citoquinas.
En contraste, el superantígeno enlaza directamente al CPH-II presente en la superficie de la CPA y a una parte del receptor presente en el linfocito T, independientemente de la especificidad del RCT. De esta forma, en comparación con los antígenos tradicionales que pueden interactuar con una célula de cada 10.000-1.000.000 linfocitos T, los superantígenos son capaces de interactuar con 5-20 de cada 100 células T. La acción final del superantígeno se traduce en la producción y liberación por parte de los linfocitos, de niveles excesivamente altos de interleuquina 2 (IL-2), que normalmente actúa a nivel local, pero que cuando existen grandes cantidades, puede llegar al torrente circulatorio produciendo una variedad de síntomas como náuseas, vómitos y fiebre, además de un exceso en la producción de otras citoquinas, como el factor de necrosis tumoral alfa, lo que en casos extremos puede provocar un shock.
Quizás el aspecto más interesante de los superantígenos es su potencial implicación en una cierta variedad de enfermedades agudas humanas (intoxicaciones alimentarias, síndrome de la muerte súbita, síndrome del shock tóxico por Staphylococcus aureus, etc) y enfermedades autoinmunes, por la respuesta inmune aberrante que se puede producir en respuesta a estas moléculas.
Desde el inicio de los años 90 se ha acrecentado el interés en los superantígenos debido al hecho de que se comprobó que la inclusión de un superantígeno producido por Staphylococcus aureus (SEA) en un ensayo de citotoxicidad por células T alteró la especificidad citotóxica de estas células. Estas investigaciones sirvieron para concluir que ciertos superantígenos pueden activar y dirigir a células T para eliminar células que expresan moléculas CPH-II [Dohlsten et al., Immunol. Today, 12: 147-150 (1991)]. Este fenómeno se denominó citotoxicidad celular dependiente de superantígeno (CCDS), e incluye únicamente a ciertos grupos de linfocitos T (CD4 y CD8). La estructura diana del fenómeno CCDS son las moléculas del CPH-II [Dohlsten et al., Eur. J. Immunol., 21: 1229-1233 (1991)]. Por tanto, la destrucción preferencial de células que tienen en su superficie moléculas del CPH-II pueden implicar la destrucción de potenciales células presentadoras de antígeno, lo que implicaría una disminución de las reacciones inmunes, incluyendo aquellas que están dirigidas contra el patógeno.
En resumen, ¿qué ventajas puede reportar a los microorganismos la producción de estas moléculas?. Los superantígenos proporcionan a las bacterias que los producen una estrategia para contrarrestar al sistema inmune del hospedador por al menos tres maneras distintas: (a) la generación de una respuesta inespecífica por parte del superantígeno dispersa la atención de la que habría sido una respuesta específica hacía el patógeno productor del superantígeno; (b) la capacidad del superantígeno para provocar una sobreproducción de citoquinas puede inducir apoptosis específica en los linfocitos T que tengan los TCR sobre los que actúa el superantígeno; (c) la capacidad de inducir el CCDS podría eliminar células que puedan presentar antígeno, no permitiendo de este modo la adecuada coestimulación de las células T.
Esta última estrategia bacteriana ha despertado el interés de los investigadores para aprovechar este efecto de ciertos superantígenos, como estrategia terapéutica en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y en la erradicación de tumores que expresan moléculas CPH-II [Kawamura et al., J. Immunol., 151: 4362-4370 (1993); Kalland et al., Med. Oncol. Tumor Pharmacother., 10: 37-47 (1991)].
El interés del uso de los superantígenos en el tratamiento del cáncer se ha visto aumentado por el descubrimiento de que la especificidad inicial sólo a células que manifiesten moléculas CPH-II, puede redirigirse por conjugación del superantígeno a un anticuerpo monoclonal con especificidad para un antígeno tumoral particular. Así, este conjugado puede estimular a las células T dirigiéndolas para mediar en la lisis específica del tumor. Este nuevo enfoque, denominado muerte celular por células T dirigidas por superantígeno, aunque actualmente plantea ciertos problemas en su aplicación puede proporcionar una de las líneas de investigación más interesantes desarrolladas en la inmunoterapia contra el cáncer.
En resumen, los superantígenos son un grupo fascinante de moléculas que interesan a científicos de muy diversos campos de la ciencia. La comprensión de su modo de acción y la relación estructura-función ayudará a revelar aquellos mecanismos que son la base de enfermedades que han permanecido desconocidas durante años, así como los posibles beneficios terapéuticos que se desprendan de su uso como agentes antitumorales.

 Miguel Angel Moriñigo es Profesor Titular de Microbiología