Figura 1.- Eventos metabólicos comunes en apoptosis. 1.- Retirada de factores tróficos; 2.- Estímulos positivos (glucocorticoides, TNF, TGF-beta, proteína HIV gp 120, ligando APO-1/Fas); 3.- Activación de enzimas dependientes de calcio; 4.- Endonucleasas; 5.- Proteasas; 6.- Transglutaminasa; 7.- Degradación del DNA y condensación de la cromatina; 8.- Disrupción del esqueleto y ruptura celular; 9.- Entrecruzamiento de proteìnas citoplasmáticas. A.- Radiación ionizante, drogas anticáncer y toxinas; B.- Estructura alterada de la cromatina; C.- Cambio en los marcadores de superficie celular; D.- Fagocitosis celular sin inflamación. Modificado de Carson y Ribeiro, The Lancet, 341:1251-1254, 1993.

Disponemos ya de gran cantidad de datos acerca de varias moléculas que parecen jugar un importante papel en el proceso apoptótico. El oncogén bcl-2 (B-cell lymphoma/leukemia-2 gene) es considerado como un supresor generalizado de muerte celular. Todas las células hematopoyéticas y linfáticas, muchos tipos de células epiteliales y neuronas tienen la proteína bcl-2, que se localiza intracelularmente en la membrana mitocondrial, el núcleo y el retículo endoplásmico. Es muy interesante saber que el virus de Epstein-Barr incrementa la transcripción del gen bcl-2 en las células del linfoma de Burkitt, confiriendo a dichas células una larga supervivencia y resistencia a la radiación ionizante y a los glucocorticoides. Dado que la proteína bcl-2 parece bloquear principalmente la apoptosis inducida por gamma-radiación y drogas quimioterapéuticas, se supone que interrumpe una vía final común para la muerte celular programada, incrementando notablemente la resistencia a daños en el DNA (Reed, J. Cell Biol., 124: 1-6, 1994).
En términos generales, se tiende a considerar la apoptosis como un tipo de 'muerte fisiológica' o quizá podríamos decir homeostática, pues la fragmentación del material genético ocurre sin pérdida de los contenidos celulares hacia el espacio extracelular, por lo que la eliminación de estas células por macrófagos evita cualquier tipo de proteolisis incontrolada. Centrándonos en ese aspecto, es fácil entender que el proceso de apoptosis sea capital en el modelado morfogenético propio de la embriogénesis (por ejemplo en la formación de las extremidades, Hurlé et al., J. Embryol. Exp. Morphol., 85: 239-250, 1985).

No menos interesantes son las remodelaciones que sufren las redes capilares primarias que se desarrollan inicialmente en muchos órganos y que luego habrán de desaparecer. En este terreno se han propuesto nuevas e interesantes hipótesis sobre el sistema de inducción de muerte celular programada en entramados capilares complejos, como el que sucede en la membrana pupilar. Dos causas distintas han sido propuestas para explicar la muerte de las células vasculares endoteliales. La primera parece ser macrófago dependiente (Lang y Bishop, Cell, 74: 453-462, 1993) mientras la segunda sería un resultado directo del cese del flujo sanguíneo. Ambas han sido reunidas recientemente en un sólo modelo (Meeson et al., Development, 122: 3929-3938, 1996) que se muestra en la FIGURA 2 (basada en Meeson et al., 1996). Al inicio del proceso de regresión capilar se produce la muerte de células vasculares endoteliales aisladas por apoptosis inducida por macrófagos -apoptosis inicial- (A). La protrusión de estas células en la luz capilar retiene el flujo en primera instancia (B) y finalmente acaba deteniéndolo (C). Tras el cese del flujo se produce una apoptosis sincrónica en la red capilar implicada, conocida como apoptosis secundaria (D), probablemente debida a la falta de algún factor de crecimiento provisto por la sangre (¿VEGF?).
Es posible que regresiones tisulares complejas que afectan a porciones ectodérmicas y mesodérmicas en la embriogénesis de los vertebrados sean dirigidas por un proceso regulado de involución capilar.

José María Pérez Pomares es becario de F.P.I. en el Departamento de Biología Animal de la Universidad de Málaga