Hay uniones que matan... (Historias de CREB)
Miguel Angel Medina Torres
Los seres vivos son sistemas termodinámicamente abiertos en
continuo intercambio de materia, energía e información con
el medio. Una manifestación de los flujos de información
dentro de la célula y entre ésta y su entorno es la que constituyen
los mecanismos de «transducción» de señales,
en los que participan primeros y segundos mensajeros y máquinas
moleculares que «transducen» señales, de acuerdo
con la terminología introducida por Bourne [Symposia in Quantitative
Biology 58:1019-1031 (1988)]. Los primeros mensajeros son la
señales (físicas o químicas) extracelulares que inducen
alguna(s) respuesta(s) en la célula diana; así definidos,
pueden incluirse en la lista de primeros mensajeros las hormonas, factores
de crecimiento, neurotransmisores, citoquinas o quimioquinas, pero también
la luz o cualquier tipo de estrés mecánico o térmico.
Las máquinas moleculares que «transducen» señales
son proteínas que funcionan como receptores, proteínas G,
enzimas productoras o eliminadoras de segundos mensajeros, proteínquinasas,
fosfoproteín fosfatasas y factores de transcripción. Los
segundos mensajeros son biomoléculas pequeñas e iones
cuyas concentraciones cambian como respuesta a un estímulo y dan
lugar a la transmisión en cascada de una señal hasta generar
algún tipo de respuesta final. Son segundos mensajeros los iones
calcio y los protones, los nucleótidos cíclicos y una larga
serie de compuestos lipídicos derivados de los fosfolípidos
de membranas.
El primer compuesto descrito como segundo mensajero fue el cAMP,
gracias a los trabajos pioneros de Sutherland en los años cincuenta.
Este autor estaba interesado en estudiar cómo la adrenalina estimula
los hepatocitos para que liberen glucosa. Sutherland pudo demostrar que,
entre la unión de la hormona a su receptor y la posterior liberación
de glucosa, se dan varios pasos intermedios que implican el control del
metabolismo del glucógeno mediante reacciones de fosforilación desfosforilación
y que las fosforilaciones son estimuladas por una pequeña molécula
que, posteriormente, pudo ser identificada como el cAMP. Actualmente, se
sabe que el cAMP se forma por acción de una cascada de transmisión
de señales que implica a las proteínas G heterotriméricas
[ver Encuentros en la Biología 18 (1994)]. El cAMP
activa una quinasa multifuncional, denominada proteínquinasa A (PK-A),
que consta de dos subunidades reguladoras (R) y dos catalíticas
(C). En ausencia de cAMP, la PK-A se encuentra formando el heterocomplejo
R2C2, que es inactivo. Cuando se forma cAMP, se liga a las subunidades
reguladoras, induciendo un cambio conformacional que libera las subunidades
catalíticas activas.
El cAMP también induce efectos a más largo plazo mediante
la activación transcripcional de diversos genes. En los eucariotas
«superiores», los efectos del cAMP sobre la transcripción
están mediados por proteínas que contienen dominios en cremallera
de leucina. Los genes controlables transcripcionalmente por cAMP contienen
un motivo consenso palindrómico 5'-TGACGTCA-3', conocido como
elemento de respuesta al cAMP (CRE). La proteína que se une
a esta secuencia diana es el homodímero CREB, formado por
dos cadena idénticas de 43 kDa. El extremo carboxilo de CREB contiene
una cremallera de leucina que es necesaria para la dimerización
y la unión a la secuencia CRE, activando la transcripción
del gen diana. Además, CREB tiene un dominio de transactivación
que contiene varias regiones independientes, incluída la que se
ha identificado como «dominio inducible por quinasas»,
el cual contiene sitios de fosforilación consenso para varias quinasas,
incluida PK-A. De hecho, un mecanismo de la activación transcripcional
por CREB es la fosforilación de su residuo Ser-133 por la subunidad
catalítica de PK-A. CREB también puede ser fosforilada por
otras serina/treonina quinasas, tales como las PK-C, las quinasas dependientes
de calcio y calmodulina CaMK-I, CaMK-II y CaMK-IV, la p105 quinasa dependiente
de ras, p90rsk y Rsk-2. Las fosforilaciones
de CREB alteran la conformación de su dominio de transactivación,
incrementando así su interacción con la maquinaria transcripcional.
Es bien conocida la participación de CREB en la regulación
hormonal del metabolismo glucídico. En concreto, como respuesta
al primer mensajero glucagón se activa una cadena de «transducción»
de señales en los hepatocitos que conduce a la activación
transcripcional por CREB del gen que codifica la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa,
una de las enzimas reguladoras de la gluconeogénesis.
Recientemente, se ha demostrado que la expresión de CREB se
relaciona directamente con el potencial metastásico de melanomas
murinos. De hecho, la sobreexpresión de una CREB mutada en su dominio
de unión a CRE en células de melanoma metastásico
consiguió disminuir su tumorigenicidad y su potencial metastásico
en ratones atímicos desnudos [Xie et al., Oncogene 15:2069-2075
(1997)].
En conclusión, la unión de CREB a regiones CRE del DNA
es un evento clave en la regulación transcripcional de diversos
genes implicados en importantes procesos, aunque hay activaciones transcripcionales
nada deseables, como es el caso descrito para los melanomas murinos. ¡Y
es que hay uniones que matan!
Miguel Angel Medina Torres es Profesor Titular de Bioquímica
en la Universidad de Málaga