Uno de los objetivos más importantes de estas investigaciones radica en elucidar los detalles del mecanismo de solvatación, que en el caso del agua (hidratación) es más importante que en ningún otro disolvente. La explicación de la naturaleza de esta solvatación se ha resuelto en parte por el estudio de las agrupaciones o clusters que forma el agua.
Recientemente se ha encontrado que al hidratar solutos hidrofóbicos, las moléculas de agua pasan de estar unidas por enlaces de hidrógeno y sin estructura fija, a formar icosaedros truncados que envuelven la estructura o dominio molecular hidrofóbico. Estas estructuras icosaédricas están formadas por pentágonos y hexágonos en una relación 8:1. El pentámero parece ser, pues, fundamental en los mecanismos de hidratación de biomoléculas, al proporcionar la curvatura necesaria para formar la "jaula" ordenada de moléculas de agua que rodean los dominios y estructuras más apolares, lo que se conoce como estructura de clatrato. La figura adjunta muesta una representación esquemática de una estructura de clatrato alrededor de cadenas hidrocarbonadas apolares.
Estudios de rayos X han demostrado que la proteína crambina tiene hendiduras hidrofóbicas en las que 16 moléculas de agua de hidratación se organizan en una cápsula de pentágonos concatenados que rodea al grupo metilo de residuos de leucina. Un comportamiento similar se ha observado en otras proteínas y en polímeros de DNA y, a medida que se incrementa la hidrofilia del soluto, existe una tendencia muy acusada a formar anillos de 6 y 7 miembros (la estructura 3D de éstos evita que las moléculas de agua se ordenen mucho y se cree una situación energéticamente desfavorable). Esto proporciona una explicación estructural de por qué el cambio de entropía que determina el efecto hidrofóbico es proporcional a la superficie del soluto (a mayor superficie encerrada, mayor orden que se produce en el disolvente y menor es la entropía de la disolución).
Sin embargo, las agrupaciones icosaédricas de moléculas de agua descritas distan mucho de ser regulares, dado que al estar rodeadas por moléculas de agua libres, las continuas y rápidas fluctuaciones de éstas en el seno del líquido hacen que se produzcan cambios estructurales constantes. Al tener el clatrato de disolvente un extremo abierto, las moléculas de esa zona son más susceptibles de ser arrancadas que las de una zona cerrada, por estar unidas con menos enlaces a la estructura. Por esta razón, la cadena hidrofóbica de una molécula anfipática, incapaz de generar una estructura completa de moléculas de agua a su alrededor, no tiene las mismas propiedades que una cadena hidrocarbonada totalmente apolar. Es preciso destacar el comportamiento distinto de las moléculas de agua que hidratan la superficie externa de muchas proteínas, las cuales construyen una matriz flexible que posibilita que las cadenas polipetídicas respondan de un modo eficaz al entorno químico durante el plegamiento de la proteína, durante los procesos de interacción proteína-proteína o en la interacción enzima-sustrato.
Estos mecanismos también pueden explicar la anómala capacidad calorífica asociada con el efecto hidrofóbico (al diluir un soluto parcial o totalmente apolar en agua, la capacidad calorífica de la disolución aumenta respecto al agua sola) puesto que la formación de estas estructuras alrededor del soluto supone un aumento de la energía necesaria para aumentar la temperatura de la disolución, al tener que romperse estructuras con más cohesión que en el líquido puro.