Durante esta última década, los mecanismos a partir de los cuales se origina el sistema nervioso central (SNC) de vertebrados han sido estudiados profundamente y de manera significativa, permitiendo un mejor conocimiento de los mismos. El desarrollo del complejo SNC, y del cerebro en concreto, tiene lugar a partir de una estructura tremendamente sencilla, el tubo neural, a partir del cual y, por medio de mecanismos de regionalización longitudinal y transversal se originan una serie de territorios que sub-secuentemente, sufrirán nuevos procesos de diferenciación, regionalización y morfogénesis dando lugar a las estructuras cerebrales funcionales, conectadas finalmente por medio de tractos de fibras y circuitos neurales. Este patrón de desarrollo sigue un modelo metamérico rostro-caudal y dorso-ventral caracterizado por la formación de distintas unidades denominadas segmentos o neurómeros delimitados morfológicamente. Los neurómeros del prosencéfalo (prosómeros) daran lugar al telencéfalo y diencéfalo; los que integran el mesencéfalo (mesómeros) originarán el cerebro medio, mientras que los rombómeros, en el romboencéfalo, derivarán en metencéfalo y mielencéfalo.
Cada una de estas regiones o territorios se haya caracterizada por la expresión específica y combinada de una serie de proteínas reguladoras de genes (Puelles y Rubenstein.1993. TINS 16:472-479; Rubenstein. 1998. Ann. Rev. Neurosci. 21:445-477), moléculas morfogenéticas (Redies y Takeichi. 1996. Dev. Biol. 180:413-423), y otros marcadores moleculares y bioquímicos (Figdor. 1993. Nature 363:630-634).
A pesar de los avances en la neurobiología del desarrollo, apenas se conocen los mecanismos moleculares que llevan al tubo neural a experimentar dicha segmentación, asi como los procesos morfogenéticos necesarios para ello, que incluyen desde la migración, diferenciación y agregación celular, hasta la extensión de neuritas. Y es en estos dias, en ese sentido, cuando, con un amplio tirón popular, aparecen en el escenario las cadherinas, unas proteínas morforreguladoras englobadas en las denominadas moléculas de adhesión y cuya expresión cerebral se localiza diferencialmente durante la formación de las citadas subdivisiones embrionarias, en el desarrollo de núcleos cerebrales, en la formación de tractos nerviosos y sinapsis …, en el desarrollo del sistema nervioso central, en definitiva (Redies. 2000. Prog. Neurobiol. 61:611-648).
Las cadherinas son una familia de glucoproteínas de la superficie celular que regulan la morfogénesis de algunos órganos y tejidos. Intracelularmente pueden asociarse con otro tipo de moléculas, algunas de ellas implicadas en los mecanismos de transducción de señal, dando como resultado diferentes estados funcionales. Entre este tipo de moléculas asociadas, se encuentran las cateninas. De ellas, las aN-cateninas, se expresan predominantemente en las células neurales del SNC (Hirano et al. 1992. Cell 70:293-301), mientras que las aE-cateninas lo hacen en el sistema ependimario que tapiza, como epitelio, el SNC y los plexos coroideos (Uchida et al. 1994. Dev. Biol. 163:75-85).
La mejor función conocida de las cadherinas es la adhesión célula-célula que es, además, específica del tipo celular. Asi, de acuerdo con el tipo de cadherina que se exprese en cada célula, dentro de una población celular mixta, se producirá o no la agregación celular correspondiente. Esta adhesión celular es, por otro lado, dependiente de calcio en la mayoría de las cadherinas estudiadas hasta la fecha, a diferencia de otras moléculas de adhesión como, por ejemplo, las de la familia de las inmunoglobulinas. Las diferencias cuantitativas y cualitativas en la adhesión célula-célula mediada por las cadherinas constituye, en gran parte, el mecanismo molecular que promueve los procesos de ordenación y agregación celular de las células embrionarias del SNC (Steinberg. 1996. Dev. Biol. 180:377-388). Experimentos de transfección de N-, E-, y R-cadherina en células tronco deficitarias en algún tipo de cadherina han llevado a postular que algunas cadherinas podrían inducir incluso la diferenciación en órganos o tejidos específicos, dependiendo del tipo particular de cadherina que fuera expresado (Larue et al. 1996. Development 122:3185-3194; Rosenberg et al. 1997. Dev. Biol. 187:55-70).
En el cerebro de vertebrados se expresan al menos unas 3-4 docenas de cadherinas, las cuales pertenecen a diferentes subfamilias con diferencias en su dominio citoplasmático, si bien todas comparten la estructura repetitiva en su dominio extracelular. Las diferencias funcionales deben deberse a su dominio intracelular y en algunos casos concretos se ha observado que éste ha permanecido conservado en la evolución. Lo que sí parece permanecer conservado en todos los metazoos es el sistema global cadherina/catenina que implica a la molécula de adhesión y su asociada celular, llegando a identificarse moléculas homólogas a las cateninas incluso en Hydra (Hobmayer et al. 1996. Gene 172:155-159).
De manera general, la expresión de las cadherinas, refleja la diferenciación regional y funcional del SNC y lo hacen mayoritariamente con un patrón de expresión restringido espacialmente a lo largo de los diferentes estadios embrionarios y niveles de organización. Esta característica, unida a su especificidad celular en la adhesión, suministra al SNC un código de adhesión para la formación y especificación funcional de las estructuras. Inicialmente fue demostrada la expresión diferencial de las cadherinas y su implicación funcional en los tractos de fibras nerviosas, posteriormente en los núcleos cerebrales y circuitos neuronales, y más recientemente en las sinapsis. Además, las diferentes subdivisiones embrionarias del cerebro y las regiones que constituyen sus límites morfológicos, también muestran una expresión diferenciada de cadherinas (para una revisión, ver Redies. 2000. Progr. Neurobiol. 61:611-648).
Este patrón de expresión se asemeja sobremanera al mostrado por las múltiples familias de proteínas reguladoras de genes durante el desarrollo embrionario del SNC, llevando a postular una correlación entre algunas de ellas y las cadherinas. Así, mutaciones en algunas de estas proteínas reguladoras han mostrado una correspondiente alteración en el patrón de expresión de algunas cadherinas. Este es el caso de los ratones con mutación en Engrailed y Wnt-1, que presentan una expresión alterada de E-cadherina que afecta a la morfología cerebral (Shimamura et al. 1994. Development 116:1011-1019); o del factor de transcripción Pax6, que muestra una correlación con la expresión de R-cadherina a nivel del telencéfalo en desarrollo y que parece conllevar que en los ratones Small eye, con una mutación para Pax6, las células de la corteza cerebral y del estriado, hayan perdido la capacidad de segregación y ordenación adecuada, distorsionando su organización (Stoykova et al. 1997. Development 124:3765-3777).
Las cadherinas no son la única familia de proteínas cuya expresión refleja de manera sistemática la anatomía del SNC embrionario y adulto. Otras familias de proteínas, como las pertenecientes a las neurotrofinas, o a los receptores Eph, y diferentes moléculas de adhesión, también se expresan en el cerebro de manera diferencial y restringida. Como en las cadherinas, al análisis de la relación entre su estructura y su función, debe seguir el de su papel en el desarrollo de la arquitectura del SNC pero, que duda cabe, de que en la conjunción de la neuroembriología con la neuroanatomía funcional debe hallarse un camino medio que guie a la comprensión y significado funcional de los procesos que desembocan en la formación de nuestro sistema nervioso.
Guillermo Estivill Torrús es Investigador Postdoctoral en el Departamento de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Edimburgo (Reino Unido)