Hace algo más de dos años, publiqué en estas mismas páginas (Enero,1998) un artículo que titulé "La inmunosupresión y los productos naturales" en el que venía a comunicar que ciertos productos naturales contenidos en el jugo del pomelo podían ser beneficiosos para aquellas personas sometidas a medicación permanente con drogas inmunosupresoras, bien por padecer alguna enfermedad autoinmune (artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, dermatitis atópica, etc.) o habérsele realizado un transplante. El fundamento de tal beneficio venía explicado porque ingiriendo el jugo de este cítrico, se necesitaba menor cantidad de droga inmunosupresora (p.e. ciclosporina), pues con un sólo vaso diario de este zumo se incrementaba hasta un 40% la concentración de droga en sangre, con la misma dosis ingerida. Esto es, sería necesario tomar menos dosis de inmunosupresor para mantener la misma dosis eficaz en sangre.
La explicación que adelantaban los científicos americanos autores del estudio publicado en Lancet, era que probablemente los flavonoides del pomelo inhibían las enzimas que rompen la ciclosporina en el tracto digestivo, antes de alcanzar el torrente circulatorio. Es decir, su argumento era que, normalmente, parte de la ciclosporina ingerida es atacada por esas enzimas localizadas en las células de la mucosa gastro-intestinal, y como consecuencia, menor cantidad de la ingerida puede alcanzar la circulación sanguínea. La inhibición de tales enzimas eleva la tasa de entrada a sangre de ciclosporina.
Esto dicho así está bien, o sea, es verosímil. Pero las consecuencias pueden ser muy diferentes si se profundiza en este mecanismo y se extiende algo más el estudio. Tanto que hoy se conoce mucho más sobre este asunto y dicho conocimiento me obliga a esta nueva comunicación que, en parte, cambia el panorama radicalmente, aunque, probablemente, tampoco de forma definitiva.
Desde los años 50 se sabe que las principales células del hígado, los hepatocitos, y también de otros órganos como el tracto digestivo, contienen en su retículo endoplásmico liso (REL) una dotación enzimática capaz de eliminar selectivamente un gran número de sustancias nocivas para la salud. Los estudios ya clásicos de aquella época, debidos, entre otros, a Fawcett, que han pasado a los libros de texto, explicaban cómo la administración de barbitúricos a ratas, aumentaba rápidamente la cantidad de REL de sus hepatocitos, y que tras un periodo no demasiado largo de tiempo, esa cantidad disminuía, coincidiendo con el descenso de la droga en la sangre del animal. Los estudios bioquímicos de la fracción microsómica (fracción aislada por centrifugación de membranas celulares que contiene las del REL) encontraron más tarde la causa de ese fenómeno: en las membranas del REL de estas células existen unos complejos enzimáticos encargados de la desintoxicación, cuya sobre-expresión pone la célula en marcha ante la presencia de las sustancias tóxicas, resultando en la hipertrofia de las membranas que lo contienen (REL). Así se aumenta circunstancialmente la maquinaria desintoxicadora celular. La vuelta a la normalidad, cuando baja el nivel de esas sustancias, se consigue poniendo en marcha mecanismos de autofagia que eliminan selectivamente el REL hipertrofiado, reaprovechando los constituyentes del mismo.
Los años posteriores han aclarado aún más esta situación. En la fracción microsómica existe un sistema complejo de enzimas oxidasas, cuyo elemento central es el citocromo P-450, residente habitual de las membranas del REL, que está constituido por un grupo de proteínas integrales de membrana que contienen hierro. Este complejo enzimático, cuyo nombre se debe a su capacidad de absorber la luz de 450 nanómetros de longitud de onda, elimina ciertas sustancias hidrófobas, cuya peligrosidad radica en su capacidad para quedar retenidas formando parte de las membranas biológicas. Lo hace por un mecanismo en cuatro etapas que termina con la hidroxilación de tales sustancias, haciéndolas hidrosolubles y, por tanto, fácilmente eliminables a través de la función renal normal. En la figura adjunta se explica de forma sencilla éste mecanismo bioquímico.
Pues bien, en este citocromo P-450 radica la acción de alguna de las sustancias contenidas en el zumo de pomelo. Su inhibición por las mismas, tanto en las células del tracto digestivo, vigilantes presistémicos del organismo, como las hepáticas, que vigilan la pureza sistémica, conduce a la elevación en sangre de los sustratos liposolubles y, por tanto, a la disminución de la capacidad desintoxicadora general del organismo. Es decir, la administración de estas sustancias bloqueantes del P-450, no sólo afecta a la tasa circulante de un determinado medicamento tomado con regularidad - como la ciclosporina que antes hablábamos - lo cual podría tener un cierto efecto beneficioso como el que se apuntaba hace dos años. El problema es que resulta difícil saber hasta qué concentración y durante cuanto tiempo se mantienen estas sustancias tóxicas en circulación. Pero es que, además, esta inhibición del sistema desintoxicador general afecta también a la eliminación de muchas otras sustancias que están presentes en nuestra dieta de forma habitual y de cuya peligrosidad nos libra nuestro siempre vigilante P-450. Sustancias como el alcohol, ciertos colorantes, conservantes, algunos antibióticos, drogas, etc. se verían retenidas en el organismo como consecuencia de tal bloqueo desintoxicador.
Aprovechemos la ocasión para saber algo más sobre este asunto. ¿En qué sustancias radica la acción malévola del pomelo? ¿Por qué el pomelo y no otras frutas de esa misma familia?
Los estudios sobre esta fruta, que se elevan a cientos en la literatura científica de estos tres últimos años, se han centrado en un grupo de sustancias y su interacción con la absorción de ciertas drogas y sus mecanismos de eliminación.
En general, las consecuencias farmacocinéticas (cinética seguida por los medicamentos en el organismo) y farmacodinámicas (acción de los medicamentos en el organismo) de la ingestión de alimentos y su interacción con una determinada medicación, son objeto de estudios constantes y constituyen una parte importante de lo que debe saberse de un fármaco, antes de su uso en humanos. A pesar del vasto conocimiento sobre este particular, no existe todavía una base científica racional para predecir el efecto de los alimentos sobre cualquier clase o entidad química constituyente de un determinado agente terapéutico. Por lo tanto, en cada caso debe andarse el mismo camino y como es obvio, no es fácil extender los estudios de cualquier fármaco a todos los alimentos posibles. Si a esto añadimos las variables que intervienen en la interacción fármaco-alimento, cuáles son las características físico-químicas de la droga, temporización de la ingesta alimento-droga, composición de los alimentos (grasas, proteínas, fibra), dosis usada, etc., nos haremos una idea de que el efecto real de una medicación sobre cualquier dolencia es difícilmente predecible a priori.
En el caso del pomelo, se ha estudiado el efecto sobre el sistema P-450, al menos de cinco sustancias de tipo bioflavonoide pertenecientes a dos grupos, naringeninas y furanocumarinas (naringina, quercetinas, naringenina, bergamotina y 6'-7' dihidroxibergamotina). De ellas, la primera y la última tienen un efecto inhibidor apreciable sobre el citocromo P450, especialmente en el tracto digestivo, pero también en el hígado.
Es tal la incidencia que están teniendo estos resultados en la literatura científica que en algún caso incluso, se hacen recomendaciones que van desde distanciar dos o tres días la toma de ciertos medicamentos y la ingestión de pomelo, hasta obligar a indicar en las etiquetas y en los prospectos de las drogas estudiadas hasta ahora, el peligro de su interacción con el jugo de esta fruta.
Por tanto, conocidas las sustancias culpables, sobre ellas deben centrarse los estudios posteriores. Se abre así una nueva línea de investigación. La economía que sustenta el cultivo del pomelo en el mundo, especialmente en Estados Unidos, no va permitir la pérdida de mercado por estas razones. Urge pues, probablemente ya se habrá avanzado en ello, la búsqueda de variedades de pomelo que no contengan esas "sustancias diabólicas" o que, al menos, las contengan en menor cantidad. Los transgénicos de este tipo, seguramente están en camino.
De todo esto que hoy sabemos, no debemos sacar la consecuencia de que comer pomelo sea peligroso para la salud. Se trata simplemente de contrarrestar un supuesto efecto beneficioso justo en un aspecto que puede resultar ser perjudicial. Es decir, no es aconsejable que personas que toman una medicación habitual como consecuencia de una dolencia crónica, tomen habitualmente una cantidad importante de pomelo. El resto de las cualidades beneficiosas del pomelo, como las del resto de las frutas, y en especial de los cítricos, no deben considerarse cuestionadas. Las frutas tienen acreditadas ventajas saludables que de ninguna forma deben verse enmascaradas. Su fácil digestibilidad y contenido en vitaminas, minerales, antioxidantes y fibra las hace saludable per se. Sí debe servir este caso ilustrativo para desconfiar del gran número de efectos mágicos que diariamente se propagan en los medios de comunicación, incluso avalados por el prestigio de la medicina natural y de alguna publicación científica prestigiosa. El mundo de los productos naturales, sobre todo de los que nos proporcionan las plantas, es fuente inagotable de remedios saludables, pero no debe olvidarse que también esconde otra enorme cantidad de sustancias, que si bien pueden ser muy útiles para el hombre, pueden perjudicar seriamente la salud si se las desconoce o se las usa indebidamente.
José Becerra Ratia es Catedrático de Biología Celular en la Universidad de Málaga