En el décimo aniversario de la revista retomamos a un viejo conocido, el óxido nítrico (en inglés nitric oxide o, simplemente NO), un mensajero químico distinto, usado por las neuronas, y por otras células, para comunicarse entre ellas. Unos meses atrás, cuando hablábamos de las sinapsis eléctricas, comentábamos que existen diferentes formas mediante las cuales las neuronas pueden comunicarse. Básicamente, las sinapsis pueden ser eléctricas o químicas, estando implicada en estas últimas una molécula o mediador químico denominado neurotransmisor. En una sinapsis química ´convencional´ se produce la exocitosis de las vesículas y la liberación del neurotransmisor en la hendidura sináptica cuando el potencial de acción alcanza el botón presináptico. El neurotransmisor liberado se une a receptores que se encuentran en la membrana postsináptica y como consecuencia se produce una acción (por ejemplo, la apertura de un canal iónico). Es decir, la molécula señal, es descargada en las inmediaciones de la membrana de otra célula en la cual existen receptores para ella. Este sería el patrón normal en las sinapsis químicas, y la mayor parte de los neurotransmisores son liberados y actúan sobre receptores localizados en regiones restringidas de la membrana.

¿Qué tiene de especial el NO? Hay ciertas características del óxido nítrico que lo hacen diferente de los restantes neurotransmisores. En primer lugar, el NO es una molécula gaseosa que atraviesa fácilmente las membranas celulares, por lo que no puede ser almacenado en el interior de vesículas y exocitado como otros neurotransmisores convencionales (GABA, glutamato, dopamina, acetilcolina, por citar algunos). Así, cuando una célula produce NO, éste escapa a través de la membrana celular difundiendo en las proximidades. Esa misma propiedad de atravesar las membranas permite al óxido nítrico afectar a otras células sin que presenten receptores en la superficie. Se trata por tanto de una molécula señal que puede ser liberada desde cualquier parte de la neurona (donde se encuentre la enzima de síntesis) y actuar sobre la misma célula que la produce o cualquier célula en la proximidades que pueda responder a ella. En otras palabras, estamos hablando de un neurotransmisor que actúa extrasinápticamente y en volumen.

Dentro de las neuronas la enzima NOS se puede encontrar en el citosol, pero también integrada en diferentes membranas celulares. Parece ser que durante la liberación del óxido nítrico la enzima se localiza en la membrana plasmática (por translocación de la enzima citosólica a la membrana), en íntima asociación con receptores de glutamato del tipo NMDA (estos receptores forman canales iónicos permeables al calcio, de manera que cuando unen glutamato y la neurona está despolarizada, se produce la apertura del canal con el consiguiente influjo de calcio). Esta estrecha asociación permite una vía directa del calcio a través del receptor NMDA hasta la enzima NOS y la liberación rápida del óxido nítrico.

Una vez que se ha producido el NO, éste difunde rápidamente dentro y fuera de la célula, ya que no puede ser ‘retenido’ en ningún compartimento celular, actuando durante un tiempo muy corto en un pequeño volumen de tejido. Por tanto, en el caso del óxido nítrico lo importante es la regulación de la enzima y, como era de esperar la NOS está regulada más estrechamente que cualquier otra enzima en la vía de síntesis de neurotransmisores.

Las neuronas productoras de óxido nítrico se localizan en la mayoría de las principales regiones del sistema nervioso central (médula espinal, tronco encefálico, cerebelo, diencéfalo, hipocampo, ganglios basales o corteza cerebral), por lo que es de suponer que intervienen en diferentes sistemas funcionales sensitivos y motores.

Un aspecto interesante del óxido nítrico, como de muchos otros neurotransmisores, es que las neuronas nitrérgicas también sintetizan y liberan otros neurotransmisores. Así se ha visto que en muchas regiones del sistema nervioso las neuronas que contienen la sintasa del óxido nítrico, contienen otros neurotransmisores o neuromoduladores, como GABA o neuropéptidos, puediendo liberar uno u otro o ambos según las circunstancias. Así por ejemplo, cuando una neurona es estimulada, puede liberar su neurotransmisor convencional, por ejemplo GABA, en sus sinapsis convencionales, provocando así una acción inhibidora en la neurona postsináptica, y al mismo tiempo liberar extrasinápticamente óxido nítrico que difundirá libremente en las proximidades del tejido nervioso actuando sobre aquellas células que respondan al NO.

¿Cuáles son las dianas celulares del NO? Como hemos indicado anteriormente, el óxido nítrico difunde a través de las membranas por lo que no hay receptores específicos en la superficie neuronal. Hasta hace poco se pensaba que la principal y única diana del NO en las neuronas era la guanilato ciclasa citoplasmática, cuya activación provocaría un incremento en los niveles de GMP cíclico que podría explicar muchas de las variadas acciones del NO en el cerebro. Datos recientes sugieren, sin embargo, que la acción del NO (ya que se trata de un radical libre) puede estar mediada también por las S-nitrosilaciones sobre cisteínas de diferentes proteínas. Algunos de los procesos en los que parecen intervenir las nitrosilaciones por NO incluyen la apoptosis y la exocitosis de las vesículas sinápticas.

No han pasado muchos años desde que se demostrara el papel del óxido nítrico como neurotransmisor en el sistema nervioso central y ya se le han ‘adjudicado’ más acciones que para cualquier otro neurotransmisor. Sería una larga lista poner todas aquellas funciones nerviosas para las cuales se ha propuesto implicar al NO, siendo quizá la más avalada la de mensajero retrógrado en procesos de plasticidad sináptica, como la denominada potenciación a largo plazo (Long Term Potentiation, LTP) que ocurre en circuitos del hipocampo o también su papel como mensajero transneuronal en la depresión a largo plazo (Long Term Depression, LTD), un proceso que parece ocurrir en los circuitos cerebelosos y que puede estar en la base de ciertos aprendizajes motores.

Mientras que el papel específico del óxido nítrico en estas funciones ‘normales’ es difícil de establecer con seguridad, lo que si parece más claro es su intervención en la muerte neuronal que acontece en el infarto cerebral. Así, tras una isquemia cerebral se produce una elevación de los niveles de glutamato de hasta 50 veces y como consecuencia de la unión ‘masiva’ de éste con los receptores del tipo NMDA se provoca la entrada de iones calcio y la activación de la enzima NOS. Una elevada producción de óxido nítrico puede conducir al daño neurotóxico, probablemente por nitrosilaciones de algunas proteínas (incluida la bomba de sodio, cuya s-nitrosilación inhibe su actividad).