Probablemente uno de los temas científicos del año que acaba de empezar sea el de las investigaciones sobre la utilización de células madre con fines terapéuticos, un tema que no está libre de una fuerte polémica. Opiniones a favor y en contra se suceden en los medios de comunicación, pero lo que parece fuera de toda duda es la importancia de que sepamos explotar adecuadamente las propiedades de las células pluripotentes para solucionar graves problemas de salud. Por citar sólo un caso, el envejecimiento de la población en los países occidentales va a aumentar en los próximos años la incidencia de enfermedades neurodegenerativas, algunas de las cuales no tienen hoy por hoy tratamiento curativo.

En el debate sobre las células madre se olvida en ocasiones que existen alternativas a las células embrionarias que no deberían generar inconvenientes desde el punto de vista ético. Una serie de descubrimientos recientes ilustran bien este punto, y vamos a referirnos a ellos en este artículo. Se trata de resultados espectaculares, aunque su auténtico alcance sólo podrá verificarse en los próximos años.

La historia comienza hace diez años. El grupo de Evan Snyder, en la Escuela Médica de Harvard, desarrolló una línea celular, denominada C17.2, inmortalizando células de la capa granular externa del cerebelo de ratones recién nacidos mediante transducción, mediada por retrovirus, del oncogén v-Myc [Snyder EY et al., Cell 68:33-51 (1992)]. Este gen es el equivalente en aves del proto-oncogén c-Myc, que en mamíferos está implicado en el control de la proliferación y diferenciación celular. Las células C17.2 no son auténticas células-madre, aunque comparten con ellas la capacidad de generar poblaciones celulares dotadas de una extraordinaria plasticidad. Por ello se habla de "progenitores clonales multipotentes".

Las células C17.2 han mostrado propiedades sorprendentes en diferentes modelos desarrollados en ratón, tanto de enfermedades como de traumatismos del sistema nervioso central. Son capaces de migrar hacia la zona afectada, diferenciarse en neuronas o glía, liberar factores neurohumorales, conectar con otras células nerviosas y recibir conexiones. Vamos a describir algunos ejemplos antes de describir los dos descubrimientos más recientes y que han levantado las mayores expectativas.

Un comportamiento inesperado de las células C17.2 es el de la "persecución" de los tumores. Cuando estas células fueron implantadas en el cerebro de ratones en los que se había desarrollado experimentalmente un glioma, las C17.2 migraron hasta rodear completamente los límites del tumor,acompañando a las células tumorales infiltrantes. Incluso cuando fueron inyectadas a distancia del glioma o en el torrente circulatorio, las células C17.2 se acabaron localizando preferentemente en la periferia del tumor [Aboody KS et al., Proc Natl Acad Sci USA 97:12846-12851 (2000)]. La idea que surge a partir de este trabajo es la de modificar genéticamente las células «acosadoras» de las células tumorales con objeto de que produzcan y suministren algún tipo de molécula terapéuticamente relevante que contribuya a detener el crecimiento de tumores especialmente agresivos y refractarios a otros tratamientos.

Otra situación en la que se han ensayado células neurales multipotentes ha sido en modelos de regeneración de médula espinal después de una sección traumática de la mitad de la misma, un procedimiento que resulta en parálisis de uno de los miembros posteriores. En este caso las células se aplicaron a la sección medular en el interior de una matriz sintética constituida por un biopolímero biodegradable (ácido poliglicólico). En los animales tratados, pero no en los controles, se observó una importante recuperación funcional en el miembro posterior afectado [Teng YD et al., Proc Natl Acad Sci USA 99:3024-3029 (2002)]. Aunque parte de la recuperación puede deberse a que el polímero redujo la inflamación y la cicatrización glial, diversas evidencias sugieren que la mejoría se debió, en parte, a la regeneración parcial de fibras nerviosas que atravesaban la zona lesionada. En otro experimento, células C17.2 fueron inyectadas el cerebro de ratones que habían sufrido, tres días antes, un daño cerebral traumático producido por un impacto. Los ratones fueron evaluados desde el punto de vista motor y cognitivo (aprendizaje) durante un periodo de 12 semanas. Aunque las funciones cognitivas no mejoraron en los ratones inyectados con células C17.2, sí se observó en éstos una significativa recuperación motora respecto a los controles (Ries P et al., Neurosurgery 51:1043-1052 (2002)].

Pero la más reciente contribución de las células C17.2 acaba de aparecer en dos artículos publicados en la revista Nature Biotechnology. En el primero de ellos se describe cómo estas células contribuyen a restablecer las funciones de las neuronas dopaminérgicas en un modelo animal de enfermedad de Parkinson [Ourednik et al., Nature Biotech. 20:1103-1110 (2002)]. En este modelo los ratones son tratados con MPTP, una neurotoxina que inhibe la enzima tirosín-hidroxilasa, clave en la síntesis de dopamina. Ya se había intentado con anterioridad rescatar la función de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra mediante la implantación de células C17.2 modificadas genéticamente para producir GDNF, el factor de crecimiento derivado de células gliales [Akerud P et al., J Neurosci. 21:8108-8118 (2001)]. La novedad del trabajo de Ourednik y colaboradores es que las células C17.2 no fueron en esta ocasión manipuladas genéticamente e incluso así se recuperó la capacidad de producir dopamina en la sustancia negra. La sorpresa consistió en que sólo algunas de las neuronas dopaminérgicas se diferenciaron a partir de las células multipotentes inyectadas; la mayoría fueron neuronas «rescatadas» que volvían a ser funcionales. Esto implica que las células C17.2 no sólo constituyen vectores para terapia génica y son capaces de reemplazar funcionalmente a otras neuronas, sino que además pueden desempeñar un papel trófico o neuroprotector que permite el restablecimiento de funciones en neuronas dañadas.

El segundo artículo del grupo de Snyder incide en la recuperación de lesiones cerebrales, producidas en este caso en un modelo de isquemia cerebral (ligación de la arteria carótida derecha seguida de atmósfera hipóxica) un tratamiento que causa una lesión cortical masiva. En la cavidad resultante del infarto cerebral se inyectaron células C17.2 embebidas en la matriz de ácido poliglicólico antes mencionada. En este ambiente las células se diferenciaron en neuronas y glía, promovieron el crecimiento de axones de las neuronas locales, establecieron y recibieron conexiones de éstas y adquirieron un cierto grado de citoarquitectura [Park et al., Nature Biotech. 20:1113-1117 (2002)]. Al mismo tiempo el polímero promovió la revascularización de la zona infartada. Estos efectos no se produjeron cuando se inyectaron las células o el biopolímero de forma aislada.

Los resultados, como hemos dicho, son espectaculares pero es preciso ser muy prudentes al respecto. Las células C17.2 son células de ratón y nos ilustran sobre las posibilidades de células no embrionarias manipuladas genéticamente para la adquisición de pluripotencialidad, pero obviamente no pueden ser aplicadas en humanos. Por otro lado, aunque las células C17.2 parecen diferenciarse rápidamente cuando son inyectadas en los tejidos, no puede descartarse que puedan dar lugar a tumores, como hacen otras células transformadas que expresan oncogenes. En cualquier caso, las posibilidades abiertas por estos resultados para el tratamiento de patologías graves del sistema nervioso constituirán probablemente un tema del mayor interés en los próximos años.