Hijos de Poseidon y Afrodita, raza de indóciles y salvajes pastores que habitaban en la isla de Trinacria (probablemente Sicilia), y capitaneados por Polifemo, a quien cegó Ulises. Así describe Homero en la Odisea a los cíclopes, gigantes de fuerza hercúlea y con un solo ojo. Aunque los cíclopes forman parte de una de las muchas fábulas griegas perfectamente tramadas, la existencia de seres con un solo ojo central e impar sí que supera a la ficción, desmitificando, porque en este caso son crustáceos nadadores y dulciacuícolas del género Cyclops.

A excepción de estos copépodos singulares, es clara la preferencia evolutiva de no encontrar en la naturaleza seres vivos que presenten en la región cefálica un solo ojo, mucho menos en humanos, aunque no por ello deja de ser posible. El hecho de que la mayoría de los animales tengamos dos ojos y no uno sólo es una decisión tan importante como cualquier otra que halla permitido una ventaja evolutiva tan consensuada. La decisión de originar ambas vesículas ópticas tiene mucho que ver con el desarrollo del cerebro y concretamente con mecanismos particulares por los cuales se forma la porción más rostral del cerebro o prosencéfalo.

El desarrollo del prosencéfalo en humanos puede ser entendido siguiendo una serie de fases cronológicas, como son fases de inducción dorsal (3-4 semanas de gestación) y ventral (4-6 semanas), neurogénesis (8-16 semanas), migración (12-34 semanas), organización (de 24 semanas a postnatal) y mielinización (de 24 semanas a 2 años de postnatalidad), cada una de las cuales se caracteriza por particulares desórdenes durante el desarrollo. Elucidar los mecanismos por lo cuales tiene lugar cada fase nos permite comprender mejor los principales trastornos que ocurren en el desarrollo del cerebro en humanos, tales como la anencefalia, holoprosencefalia, microcefalia, desórdenes en la migración celular y displasias corticales, entre otras.

Durante la fase de inducción dorsal o neurulación primaria tiene lugar la formación y cierre del tubo neural, así como la aparición de las tres vesículas cerebrales principales (prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo). Defectos durante la neurulación primaria generan anomalias como espina bífida, anencefalia, mieloceles y encefaloceles. Pero es en la fase de inducción ventral o telencefalización cuando se forman los hemisferios cerebrales (telencéfalo) y el diencéfalo, las vesículas ópticas, los bulbos y tractos olfatorios, la glándula pituitaria y parte de la cara. Trastornos durante esta fase generan holoprosencefalia, que en términos generales consiste en una incompleta división del prosencéfalo en el telencéfalo y el diencéfalo, y una hipoplasia o ausencia de los bulbos y tractos olfatorios (arrinencefalia). Los casos de holoprosencefalia normalmente están acompañados de malformaciones craneofaciales como labios leporinos, malformaciones nasales, hipotelorismo (ojos anormalmente próximos) e incluso ciclopía. La ciclopía es una rara anomalía en la cual se produce una supresión del desarrollo organogénico de la separación de los dos ojos.

Como ya hemos mencionado las vesículas ópticas se forman durante la inducción ventral. Estas estructuras se forman expandiéndose desde el diencéfalo hasta alcanzar al ectodermo facial que lo recubre. Este contacto induce la activación de esa porción de ectodermo para formar las lentes oculares. Al mismo tiempo las paredes de las vesículas ópticas se diferencian en dos capas. Las células de la capa externa producen el pigmento melanina y constituyen la retina pigmentaria. Las células de la capa interna proliferan rápidamente y se diferencian en una variedad de tipos celulares como glía, células ganglionares, interneuronas y neuronas fotorreceptoras sensibles a la luz, constituyendo todas ellas la retina neural. Por último, los axones que proyectan las células ganglionares se reunen en la base del ojo para formar el nervio óptico.

¿Pero qué tipo de información recibe esa región específica del ectodermo neural para convertirse en las vesículas ópticas? Parece ser que en este proceso están implicados un grupo de factores de transcripción (Six3, Pax6 y Rx1) que se expresan en el extremo anterior de la placa neural. Posteriormente, el dominio de expresión de estos factores de transcripción se bifurca en dos regiones simétricas cada una de las cuales origina una vesícula óptica. La proteína PAX6 es especialmente relevante en la formación de las lentes y la retina por lo que su ausencia afecta sensiblemente en los ojos. Mutantes heterocigóticos para este factor en humanos y ratón presentan ojos más pequeños, mientras que en los mutantes homocigóticos hay una ausencia de ojos.

Sin embargo, son otros los factores que intervienen en la separación de un único campo óptico en dos campos bilaterales. Principalmente, depende de la secreción de Sonic hedgehog (SHH). La proteína de secreción SHH está implicada directamente en el patrón de inducción ventral del prosencéfalo e induce la expresión de varios genes de desarrollo (Shh y Nkx-2.2) en la región ventral del tubo neural. Mutaciones en el gen Sonic hedgehog (Shh) o una inhibición en el procesado de su proteína forman una pequeña porción de casos que presentan holoprosencefalia y estos casos pueden estar acompañados incluso de ciclopía. Se piensa que la proteína SHH suprime la expresión de Pax6 en la región central del embrión dividiendo el campo de expresión de Pax6 en dos. El papel del gen Shh ha sido confirmado mediante dobles mutantes de ratón.

En ratones Shh-/- nos encontramos con la ausencia de las estructuras que derivan del prosencéfalo ventral, además no se divide el campo óptico prospectivo de las vesículas ópticas generando ciclopía, y aparece una sola e individible vesícula prosencefálica. Todos estos rasgos son característicos de varias holoprosencefalias en el hombre. Algunos casos de holoprosencefalia en el hombre son esporádicos, pero en otros se ha detectado una condición heredable en ciertas familias. En estas familias la holoprosencefalia se correlaciona con cromosomas rotos en ciertas posiciones (7q36 y 2p21) cuyos genes permiten un desarrollo normal del tubo neural. Se han descrito al menos tres genes holoprosencefálicos humanos, HPE3, HPE2 y ZIC2, localizados en los cromosomas 7q36, 2p21 y 13q32 respectivamente. Además de componentes genéticos, los factores medioambientales son críticos en los casos de holoprosencefalia. Los alcaloides de la planta Veratum californicum y los etanoles son drogas que pueden afectar al mesodermo precordal durante la gastrulación, y a la placa neural durante la gestación. (sigue en la página 2)

En definitiva, factores de inducción del desarrollo no sólo del cerebro sino también de todo el embrión generan patrones espacio-temporales de expresión que van a determinar los ejes morfogenéticos del individuo. De esta manera, la organización estructural del tejido está marcada principalmente por una inducción rostral y otra caudal (eje anteroposterior) y por una inducción dorsal y otra ventral (eje dorsoventral). Pero además, intervienen factores cuyos ejes de organización permiten una bilateralidad de las estructuras, como ocurre con las vesículas ópticas y posiblemente con otros órganos simétricos.