En el capítulo anterior vimos cómo en los años 40 son muchos los físicos que comienzan a preocuparse por las incógnitas que rodean a los seres vivos. Una de las primeras consecuencias de que los físicos comiencen a considerar los problemas biológicos la tenemos en el desarrollo de la cristalografía mediante difracción de rayos X sobre material biológico. Esta técnica se había comenzado a aplicar a sustancias sencillas gracias a los trabajos de sir William Henry Bragg (1862-1942) y su hijo William Laurence Bragg (1890-1971), lo que les valió el Nobel en 1915. Para interpretar los patrones resultantes propusieron un modelo matemático conocido como «transformada de Fourier», que se sigue utilizando hoy en día. La cristalografía daba buenos resultados con moléculas pequeñas, pero con macromoléculas biológicas los resultados eran todavía imprecisos, o bien tan complejos que supondrían un análisis que podría durar toda una vida de investigación. A comienzos de los años treinta, el bioquímico James Batcheller Sumner (1877-1955) había demostrado que era posible cristalizar proteínas. Su trabajo pasó desapercibido hasta que lo retomó otro bioquímico, John Howard Northrop (1891-1987), para obtener los primeros cristales de enzimas, lo que le valió el Nobel en 1946. Esos trabajos permitieron que, como hemos visto en el capítulo anterior, Astbury pudiera analizar por difracción proteínas y DNA. La cristalización animó en 1937 a Max Ferdinand Perutz (1914-*) a trabajar en la estructura de la hemoglobina con esta técnica, tarea que no logró culminar hasta 1959; por su parte, sir John Cowdery Kendrew (1917-1997) conoció a Perutz en 1946, lo que le animó a hacer lo mismo con la mioglobina desde entonces hasta 1959. Estos trabajos cristalográficos fueron premiados con el Nobel en 1962 a Perutz y Kendrew.

Pero esta vertiente estructuralista de la biología molecular llega a uno de sus cumbres cuando la técnica se perfecciona y en 1951 en Caltech los físicos Linus Carl Pauling (1901-1994) y Robert B. Corey proponen la estructura de la hélice að de las proteínas gracias a los análisis con difracción de rayos X. Pauling consiguió su primer Nobel en 1954 (el segundo sería el Nobel de la Paz por su oposición a las armas nucleares) gracias a sus trabajos sobre la naturaleza de los enlaces químicos y su papel en la elucidación de las estructuras macromoleculares. En 1953, Fred Sanger (1918-*), trabajando en el Medical Research Council británico, consigue la primera secuencia de aminoácidos completa: la insulina. Así conseguirá su primer premio Nobel en 1958.

El modelo del tetranucleótido plano empieza a ponerse en entredicho seriamente cuando en 1950 el checo Erwin Chargaff (1905-2002) en la Universidad de Columbia descubre las leyes de complementariedad de las bases de los ácidos nucleicos, demostrando que la composición de los ácidos nucleicos de distintos organismos es mucho más diferente de lo que inicialmente se creía. Estos descubrimientos eran dificilmente explicables con el modelo del tetranucleótido plano. Cuando poco después aparece el modelo de Watson y Crick, Chargaff se incomodó con razón porque su trabajo —clave en ese modelo— no fue convenientemente agradecido; además, Chargaff no era partidario de construir modelos, técnica que usaron Watson y Crick para proponer la estructura del DNA. El golpe definitivo al modelo del tetranucleótido lo asestó Lord Alexander Robertus Todd en 1950 (1907-1997) al demostrar que los enlaces fosfoéster en el DNA son perfectamente normales, por lo que propone una estructura lineal y no clíclica para el DNA. Estos trabajos y los que realizó sobre las coenzimas le valieron el Nobel en 1957.

Durante 1951, Barbara McClintock (1902-1992) en el Cold Spring Harbor Laboratory se adelanta a su época al proponer la existencia de elementos genéticos móviles en el genoma del maíz: los transposones que tantas aplicaciones han abierto después. El Nobel se retrasó hasta 1983 porque, aunque en 1960 se detectó la transposición en bacterias, hasta 1970 no se detectó la actividad «transposasa».

En 1952 Luria y Weigle, en distintos laboratorios, descubren los sistemas de restricción a la infección viral, lo que permitirá más adelante descubrir las enzimas de restricción. A su vez, Joshua Lederberg y su esposa Esther M. Lederberg desarrollan un método a base de réplicas de placas para demostrar que las mutaciones aparecen de forma azarosa e independiente de los procedimientos de selección. Sus trabajos permitieron profundizar en la estructura genética y la recombinación en los microorganismos le valió el Nobel en 1958 junto a Beadle y Tatum. Fue J. Lederberg quien introdujo el término plásmido en 1952 para explicar la herencia extracromosómica. Este mismo año, los trabajos realizados en el Cold Spring Harbor Laboratory por Alfred Hershey y Martha Chase (provienen del grupo del bacteriófago) demuestran que el material genético que se transmite a la progenie del fago es DNA, mientras que las proteínas que hay en la cápsida no. Se empiezan a acumular demasiados resultados que el modelo del tetranucleótido no explicaba.

Sin que haya un registro histórico evidente, entre 1950 y 1953 la mayor parte de la comunidad científica empieza a admitir que el material genético es el DNA, por lo que comienza una nueva ola de experimentos dedicados a conocer su estructura real. A comienzos de los 50, la químico-física Rosalind Elsie Franklin (1920-1958) abre una línea de investigación en el laboratorio de Sir John Turton Randall (1905-1984) en el King’s College sobre el estudio de la estructura del DNA mediante difracción de rayos X. Así encontró que el DNA podía encontrarse en dos formas helicoidales distintas con los fosfatos hacia el exterior (las formas que hoy conocemos como DNA-A y DNA-B). Simultáneamente, Linus Pauling propuso un modelo de triple hélice con los fosfatos hacia en interior y las bases hacia afuera, en clara herencia del modelo del tetranucleótido. Es difícil entender que el dos veces Nobel Pauling no reparara en que su propuesta era inviable puesto que la repulsión electrostática entre los grupos fosfato desestabilizarían la estructura. Probablemente en esa época era más dificultoso encontrar una manera de colocar las bases nitrogenadas hacia en interior de la estructura sin que surgieran impedimentos estéricos, a las posibles repulsiones entre las cargas de los fosfatos. La clave de la doble hélice del DNA la pusieron el bioquímico americano James Dewey Watson (1928-*) y el biofísico inglés Francis Harry Compton Crick (1916-*) —trabajando en la Universidad de Cambridge en Inglaterra—. Parte de su trabajo fue recopilar los resultados dispersos que sobre ácidos nucleicos existían, así como la información sin publicar del laboratorio de Randall donde trabajaba Franklin. Gracias a una visión genial de las reglas de Chargaff así como a las «inocentes confidencias» de neozelandés Maurice Wilkins (1916-*), también del laboratorio de Randall, lograron elaborar el conocido modelo de la doble hélice. En un breve artículo en Nature en 1953 describen lo que hoy se conoce como DNA-B, el posible modelo de replicación del DNA, y sus mutaciones. La elucidación de la estructura del DNA es uno de los descubrimientos esenciales para la biología molecular y, en general, para la ciencia de este siglo. Watson, Crick y Wilkins (Franklin había muerto de cáncer en 1958 a los 37 años) reciben el Nobel por esto en 1962, ya que en el mismo número de la revista Nature aparecieron el artículo sobre el modelo de Watson y Crick así como los resultados cristalográficos que Wilkins, por un lado, y Franklin, por otro, tenían para apoyar el modelo.

Francis Crick ha demostrado ser un gran científico ya que con el modelo de la doble hélice también propuso la existencia de la tautomería y la replicación semiconservativa del DNA; en 1955 propuso que para que el RNA sintetice proteínas debe existir una molécula acopladora de los aminoácidos a la secuencia de ácidos nucleicos (lo que Paul Berg (1926-*) comprobó que era el tRNA al año siguiente); en 1956 propone el dogma central de la Biología Molecular, que en palabras del propio Crick «el DNA dirige su propia replicación y su transcripción para formar RNA complementario a su secuencia; el RNA es traducido a aminoácidos para formar una proteína»; en 1957 propone que el código genético ha de leerse en tripletes que no se solapan ni puntúan (que lo demostró en 1961 junto a Sidney Brenner); y en 1966 propone la hipótesis del titubeo (wobble) del tRNA al leer el mRNA.

A mediados del siglo XX, y una vez que ya se conoce la naturaleza química del material genético, la investigación puramente mecanicista empieza a decaer, ya que ahora se prefiere explicar los procesos biológicos en el contexto del organismo entero (in vivo) en lugar de en condiciones artificiales (in vitro). Es lo que se conoce como el materialismo holístico o materialismo integral. Por eso disminuye la importancia de los descubrimientos bioquímicos y se da más importancia a todo lo relacionado con la biología molecular y la genética molecular. Hasta entonces, todos los intentos por abordar los temas de forma generalista iban cargados de elucubraciones, una visión vitalista de los seres vivos y una ausencia de rigurosidad científica. Pero los trabajos realizados por físicos y fisico-químicos que reorientaron sus investigaciones para resolver problemas biológicos a mediados de siglo dan un cambio a la forma de trabajar y la actitud frente a los problemas biológicos. La Biología deja de ser una especie de filosofía y pasa a ser una verdadera ciencia con un método científico claro.