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Hidrocefalia Congénita

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hidrocefalia congénita

 

ETIOLOGÍA, DIAGNÓSTICO Y BÚSQUEDA DE TERAPIAS EN LA HIDROCEFALIA CONGÉNITA

En nuestro laboratorio estamos interesados en el desarrollo de nuevos tratamientos para patologías degenerativas del sistema nervioso central asociadas al sistema ventricular. Una de las patologías sobre las que hemos centrado nuestra investigación desde 1993, es la hidrocefalia.

La hidrocefalia congénita está catalogada como enfermedad huérfana y rara (fuentes FEDER y IIER), con una incidencia de 1-31/10000 nacimientos, dependiendo de la población y de sus formas tenidas en cuenta. No obstante, la hidrocefalia es una de las patologías más comunes al nacer, afectando anualmente a 10.000 niños en España. Actualmente, el único tratamiento posible es el utilizado en los últimos 60 años: cirugía cerebral para derivar el exceso de líquido cefalorraquídeo acumulado, síntoma primario de esta patología. Este tratamiento es paliativo y sólo va  encaminado a disminuir la gravedad de los síntomas. Lamentablemente, en el 85% de los casos hay que volver a repetirlo y en el 30% de los casos genera daños crónicos. Por esto, la hidrocefalia se considera una patología huérfana sin tratamiento real, que además consume abundantes recursos hospitalarios, humanos y económicos.

Existen hidrocefalias simples (no asociadas a otras enfermedades), asociadas a malformaciones en el desarrollo (Dandy-Walker, Chiari, holoprosencefalia, etc.), o de origen secundario (por tumores, hemorragias ventriculares, etc.). Además, un porcentaje no desestimable de los niños que nacen de forma prematura y bajo peso desarrollan hemorragias intracerebroventriculares, de los cuales una proporción importante van a desarrollar hidrocefalia. En los casos de defectos del cierre del tubo neural en el desarrollo, como en el mielomeningocele (espina bífida), la hidrocefalia puede aparecer en hasta un 65% de los casos.

Nuestro grupo de investigación ha investigado esta enfermedad tanto en modelos animales de hidrocefalia como en casos humanos, y ha aportado conocimientos que están ayudando a entender el origen de ésta patología.
En los últimos años, nuestras líneas de investigación se han empezado a dirigir de modo paralelo al desarrollo de nuevos sistemas de diagnóstico y pronóstico, así como al estudio de tratamientos más eficientes.


LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

- A. ESTUDIO DEL ORIGEN DE LAS DIVERSAS FORMAS DE HIDROCEFALIA EN MODELOS ANIMALES Y HUMANOS.

Entender las causas de los distintos tipos de hidrocefalias es crucial desde el punto de vista terapéutico. Encontrar puntos comunes en su génesis nos permite identificar posibles dianas para el desarrollo de terapias efectivas dirigidas a curar la hidrocefalia y para complementar los tratamientos paliativos actuales, que solamente mejoren los síntomas.
En estos años, nuestras aportaciones han desvelado el papel crucial que desempeña el epéndimo maduro y en desarrollo en el origen tanto de las hidrocefalias congénitas como las adquiridas, tanto en modelos animales como en humanos. Los hitos alcanzados en esta línea de investigación han
sido:
- Los fallos en el desarrollo y diferenciación del epéndimo pueden derivar en la aparición de la hidrocefalia.
- Los defectos en las uniones celulares en el epéndimo en desarrollo son un evento clave en la aparición de la hidrocefalia.
- La alteración del desarrollo del epéndimo afecta la neurogénesis.
- Hemos descrito una serie de procesos neurodegenerativos que son comunes asociados a los distintos tipos de hidrocefalia.


- B. BÚSQUEDA DE FACTORES QUE PUEDAN AYUDAR A CONOCER EL DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO.

En colaboración con miembros del Servicio de Neurocirugía y de Radiodiagnóstico del Hospital Materno Infantil de Málaga, trabajamos en un correcto diagnóstico del tipo y severidad de la hidrocefalia, un aspecto esencial en su tratamiento efectivo. En este sentido, es fundamental la búsqueda de biomarcadores que puedan ser usados para el pronóstico de la evolución de la hidrocefalia.

Como hito principal hemos descrito que como consecuencia de la alteración del epéndimo en la hidrocefalia, los astrocitos periventriculares sufren cambios citológicos y metabólicos que llevan a la producción de nuevas moléculas, entre las que hemos detectado varias con posible efecto neuroprotector. También, hemos encontrado que el factor de crecimiento tumoral TNF alfa es un marcador de la severidad de la hidrocefalia

Como una evolución lógica de nuestras líneas de investigación anteriores, estamos desarrollando una nueva línea de investigación:


- C. UTILIZACION DE SISTEMAS IN VITRO BASADOS EN CÉLULAS MADRE PARA EL DESARROLLO DE TERAPIAS REGENERATIVAS CEREBRALES.

Nuestro objetivo es reparar el daño físico que sufre el cerebro durante el proceso de la hidrocefalia congénita. De ésta forma no nos limitaríamos a administrar un tratamiento paliativo sino que podríamos ir directamente al origen de la patología.
Mediante el uso de distintos tipos de células madre estamos desarrollando nuevas herramientas que nos permitirán acercarnos a los objetivos deseados.


HITOS Y PUBLICACIONES

-El desarrollo del epéndimo tiene un papel relevante en la aparición de
hidrocefalia:

Ependymal denudation, aqueductal obliteration and hydrocephalus after a single injection of neuraminidase into the lateral ventricle of adult rats. Grondona JM, Pérez-Martín M, Cifuentes M, Pérez J, Jiménez AJ, Pérez-Fígares JM, Fernández-Llebrez P. J Neuropathol Exp Neurol. 1996;
55(9): 999-1008.

Spontaneous congenital hydrocephalus in the mutant mouse hyh. Changes in the ventricular system and the subcommissural organ. Pérez-Fígares JM, Jiménez AJ, Pérez-Martín M, Fernández-Llebrez P, Cifuentes M, Riera P, Rodríguez S, Rodríguez EM. J Neuropathol Exp Neurol. 1998; 57(2): 188-202.

A programmed ependymal denudation precedes congenital hydrocephalus in the hyh mutant mouse. Jiménez AJ, Tomé M, Páez P, Wagner C, Rodríguez S, Fernández-Llebrez P, Rodríguez EM, Pérez-Fígares JM. J Neuropathol Exp Neurol. 2001; 60(11): 1105-19.

Cellular mechanisms involved in the stenosis and obliteration of the cerebral aqueduct of hyh mutant mice developing congenital hydrocephalus.
Wagner C, Batiz LF, Rodríguez S, Jiménez AJ, Páez P, Tomé M, Pérez-Fígares JM, Rodríguez EM. J Neuropathol Exp Neurol. 2003; 62(10): 1019-40.

Ependymal denudation and alterations of the subventricular zone occur in human fetuses with a moderate communicating hydrocephalus. Domínguez-Pinos MD, Páez P, Jiménez AJ, Weil B, Arráez MA, Pérez-Fígares JM, Rodríguez EM.
J Neuropathol Exp Neurol. 2005; 64(7): 595-604.

Ventricular Zone Disruption in Human Neonates With Intraventricular Hemorrhage. McAllister JP, Guerra MM, Ruiz LC, Jimenez AJ, Dominguez-Pinos D, Sival D, den Dunnen W, Morales DM, Schmidt RE, Rodriguez EM, Limbrick DD. J Neuropathol Exp Neurol. 2017, 1; 76(5): 358-375.


-Asociados a la hidrocefalia congénita, existen fenómenos neurodegenerativos comunes:
Heterogeneous expression of hydrocephalic phenotype in the hyh mice carrying a point mutation in alpha-SNAP. Bátiz LF, Páez P, Jiménez AJ, Rodríguez S, Wagner C, Pérez-Fígares JM, Rodríguez EM. Neurobiol Dis.
2006; 23(1): 152-68.

Patterned neuropathologic events occurring in hyh congenital hydrocephalic mutant mice. Páez P, Bátiz LF, Roales-Buján R, Rodríguez-Pérez LM, Rodríguez S, Jiménez AJ, Rodríguez EM, Pérez-Fígares JM. J Neuropathol Exp Neurol. 2007; 66(12): 1082-92.

-Como consecuencia de la alteración en el desarrollo del epéndimo en la hidrocefalia se afecta la neurogénesis:

Disruption of the neurogenic niche in the subventricular zone of postnatal hydrocephalic hyh mice. Jiménez AJ, García-Verdugo JM, González CA, Bátiz LF, Rodríguez-Pérez LM, Páez P, Soriano-Navarro M, Roales-Buján R, Rivera P, Rodríguez S, Rodríguez EM, Pérez-Fígares JM. J Neuropathol Exp Neurol.
2009; 68(9): 1006-20.


-El desarrollo del epéndimo en la hidrocefalia congénita condiciona el grado afectación de las cavidades ventriculares:

New ependymal cells are born postnatally in two discrete regions of the mouse brain and support ventricular enlargement in hydrocephalus. Bátiz LF, Jiménez AJ, Guerra M, Rodríguez-Pérez LM, Toledo CD, Vio K, Páez P, Pérez-Fígares JM, Rodríguez EM. Acta Neuropathol. 2011; 121(6): 721-35.

-Como consecuencia de la alteración en el epéndimo en la hidrocefalia los astrocitos reaccionan con propiedades específicas:

Astrocytes acquire morphological and functional characteristics of ependymal cells following disruption of ependyma in hydrocephalus.
Roales-Buján R, Páez P, Guerra M, Rodríguez S, Vío K, Ho-Plagaro A, García-Bonilla M, Rodríguez-Pérez LM, Domínguez-Pinos MD, Rodríguez EM, Pérez-Fígares JM, Jiménez AJ. Acta Neuropathol. 2012; 124(4): 531-46.

-Defectos en las uniones celulares en el epéndimo en desarrollo parecen ser claves para la aparición de la hidrocefalia:

A cell junction pathology of neural stem cells leads to abnormal neurogenesis and hydrocephalus. Rodríguez EM, Guerra MM, Vío K, González C, Ortloff A, Bátiz LF, Rodríguez S, Jara MC, Muñoz RI, Ortega E, Jaque J, Guerra F, Sival DA, den Dunnen WF, Jiménez AJ, Domínguez-Pinos MD, Pérez-Fígares JM, McAllister JP, Johanson C. Biol Res. 2012; 45(3):
231-42.

Structure and function of the ependymal barrier and diseases associated with ependyma disruption. Jiménez AJ, Domínguez-Pinos MD, Guerra MM, Fernández-Llebrez P, Pérez-Fígares JM. Tissue Barriers. 2014; 19; 2:e28426.

Cell Junction Pathology of Neural Stem Cells Is Associated With Ventricular Zone Disruption, Hydrocephalus, and Abnormal Neurogenesis.
Guerra MM, Henzi R, Ortloff A, Lichtin N, Vío K, Jiménez AJ, Dominguez-Pinos MD, González C, Jara MC, Hinostroza F, Rodríguez S, Jara M, Ortega E, Guerra F, Sival DA, den Dunnen WF, Pérez-Fígares JM, McAllister JP, Johanson CE, Rodríguez EM. J Neuropathol Exp Neurol. 2015;
74(7): 653-71.

-El factor de necrosis tumoral (TNF alfa) puede ser un biomarcador de pronóstico de la gravedad de la evolución de la hidrocefalia:

Increased levels of tumour necrosis factor alpha (TNFα) but not transforming growth factor-beta 1 (TGFβ1) are associated with the severity of congenital hydrocephalus in the hyh mouse. Jiménez AJ, Rodríguez-Pérez LM, Domínguez-Pinos MD, Gómez-Roldán MC, García-Bonilla M, Ho-Plagaro A, Roales-Buján R, Jiménez S, Roquero-Mañueco MC, Martínez-León MI, García-Martín ML, Cifuentes M, Ros B, Arráez MÁ, Vitorica J, Gutiérrez A, Pérez-Fígares JM. Neuropathol Appl Neurobiol. 2014; 40(7): 911-32.

 

Investigador responsable: Antonio Jesús Jiménez Lara.

Miembros:

A. COMPONENTES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN:

Antonio Jesús Jiménez Lara (PhD)
Patricia Páez González (PhD)
Luis Manuel Rodríguez Pérez (PhD)
María Dolores Domínguez Pinos (MD, PhD)
María García Bonilla (PhD student)
María Isabel Martínez León (MD, PhD)
Betsaida Ojeda Pérez (Graduada en Bioquímica)

B. ANTIGUOS COMPONENTES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN:

José Manuel Fernández-Figares Pérez (PhD)
Mercedes Tomé Montesinos (PhD)
Elena Moreira Neira (PhD)
Ruth Roales Buján (PhD)
Maria del Carmen Roldan (PhD)

C. PRINCIPALES COLABORADORES UMA:

Pedro Fernández-Llebrez y del Rey (PhD)
Antonia Gutiérrez Pérez (PhD)
Jesús Mateo Grondona (PhD)
Isabel de Diego Barbado (PhD)

D. PRINCIPALES COLABORADORES NACIONALES:

- BIENVENIDO ROS LÓPEZ (MD, PhD )
Jefe de Sección de Neurocirugía Pediátrica, Hospital Materno Infantil Málaga
- MIGUEL ÁNGEL ARRÁEZ SÁNCHEZ (MD, PhD ) Jefe de Neurocirugía Hospital General Universitario de Málaga
- JAVIER VITORICA FERNÁNDEZ (PhD)
Catedrático por la Universidad de Sevilla; Área de Bioquímica y Biología Molecular , Universidad de Sevilla)
- MIRIAM ECHEVARRÍA IRUSTA (MD, PhD)
Catedrática por la Universidad de Sevilla; Departamento de Fisiología Médica y Biofísica, Facultad de Medicina, Sevilla; Investigadora Responsable del instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS) en el grupo Fisiopatología asociada a las Acuaporinas.
- JÓSE MANUEL GARCÍA VERDUGO (PhD)
Catedrático por la Universidad de Valencia, Departamento de Biología Celular de la Universidad de Valencia); Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biología Evolutiva, Unidad de Neurobiología Comparada.
- MARIO SORIANO (PhD)
Servicio de Microscopía electrónica Príncipe Felipe, Valencia

E. PRINCIPALES COLABORADORES INTERNACIONALES:

- ESTEBAN M. RODRÍGUEZ CAIRO (MD, PhD)
Unidad de Microscopía Electrónica UACh; Instituto de Anatomía, Histología y Patología, Facultad de Medicina, Chile
- MONTSERRAT M. GUERRA (PhD)
Laboratorio de Neurociencias y Terapia Celular. Instituto de Anatomía, Histología y Patología, Facultad de Medicina, Chile
- PAT MCALLISTER (MD, PhD)
Professor of Neurosurgery and Director of Basic Hydrocephalus Research Department of Neurosurgery, School of Medicine, Washington University, EEUU
- CONRAD E. JOHANSON (MD, PhD)
Department of Neurosurgery, Alpert Medical School at Brown University, Providence, Rhode Island, EEUU
- DEVORAH SIVAL (MD, PhD)
Pathology and Medical Biology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands

Proyectos activos:

Efectos sobre las reacciones astrocitarias asociadas a la hidrocefalia congénita del trasplante de células madre mesequimales. Insituto de Salud Carlos III. Ministerio de Economía y Competitividad. 2015-2018.
Investigador Principal: Antonio J Jiménez Lara.

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