Hidrocefalia Congénita

UMA Información del Grupo de Investigación

Grupo: Res4Hy_Reseach for Hydrocephalus

 

ORCIDs

IP AJJ: 0000-0001-5652-3626

IP PPG:0000-0002-6786-3869 

 

En nuestro laboratorio estamos interesados en el desarrollo de nuevos tratamientos regenerativos enfocados en la recuperación del epéndimo, estructura clave del sistema nervioso central y que aparece alterado e implicado en numerosas patologías neurodegenerativas. Para el desarrollo de estos tratamientos, nuestro grupo trabaja en una patología que es la principal causa de neurocirugía en neonatos: la hidrocefalia feto-neonatal (tanto congénita como adquirida del tipo posthemorrágica). La estrategia terapéutica de nuestro equipo se basa el uso y manipulación de distintos tipos de células madre de modo combinado con diferentes herramientas moleculares.

En las últimas décadas, el epéndimo ha sido identificado como estructura esencial para el mantenimiento de la integridad física-funcional del sistema nervioso central y su homeostasis. Así mismo, el epéndimo tiene un papel determinante en procesos como la neurogénesis infantil, la regulación neuroinflamatoria, la demencia, el envejecimiento cognitivo y las enfermedades neurodegenerativas. Finalmente, el epéndimo es necesario para el correcto desarrollo del sistema nervioso central de niños y su alteración es causa de daños cognitivos y motores permanentes a lo largo de la vida del paciente.

La hidrocefalia neonatal es una patología consistente en la acumulación de líquido cefalorraquídeo en las cavidades ventriculares del cerebro y que lleva asociados una serie de daños entre los que destacan: problemas neuroinflamatorios, desestructuración y daño de la región clave para la neurogénesis en bebés (epéndimo), pérdida de células madre, y desencadenamiento de procesos neurodegenerativos con déficits motores y cognitivos permanentes.

Actualmente, el único tratamiento posible es el utilizado en los últimos 60 años es la cirugía cerebral para derivar el exceso de líquido cefalorraquídeo acumulado, síntoma primario de esta patología. Este tratamiento es paliativo y sólo va encaminado a disminuir la gravedad de los síntomas. Lamentablemente, en el 85% de los casos hay que volver a repetirlo y en el 30% de los casos genera daños crónicos. Por esto, la hidrocefalia se considera una patología huérfana sin tratamiento real, que además consume abundantes recursos hospitalarios, humanos y económicos.

Nuestro grupo de investigación ha profundizado en el conocimiento de esta patología tanto en modelos animales como en casos humanos, ha desarrollado modelos de hidrocefalia inducible que mimetizan la hidrocefalia humana, y ha aportado conocimientos sobre el papel determinante del epéndimo en el origen y evolución de esta patología. Así mismo, nuestras líneas de investigación han ido encaminadas, y se enfocan en la actualidad, al desarrollo de nuevos sistemas de diagnóstico y pronóstico de esta patología, así como al estudio de tratamientos más eficientes y personalizados con carácter regenerativo que están basados en el uso de distintos tipos de células madre.

Nuestro grupo de investigación es multidisciplinar y tiene una vasta experiencia en hidrocefalia experimental y clínica, biología de células madre y manipulación terapéutica de células madre. Además, el equipo incluye expertos en ensayos preclínicos en humanos, neurocirugía pediátrica e IVH.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

- A. DESARROLLO DE TERAPIAS REGENERATIVAS BASADAS EN EL USO DE DIFERENTES TIPOS DE CÉLULAS MADRE PARA EL TRATAMIENTO DE LA HICROCEFALIA NEONATAL (EN RECIÉN NACIDOS)

Actualmente, en colaboración con miembros del Servicio de Neurocirugía y de Radiodiagnóstico del Hospital Materno Infantil de Málaga, con el  Servicio de neurocirugía del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla, y con la Unidad de Producción y Reprogramación celular (UPRC), trabajamos en estrategias terapéuticas basadas en el uso combinado de distintos tipos células madre y herramientas moleculares enfocadas a paliar los procesos inflamatorios causados por la hidrocefalia, favorecer la regeneración de las regiones cerebrales dañadas, y paliar así daños actualmente irreversibles de índole cognitivo y/o motor que sufren estos bebés de por vida. En este sentido, entre las regiones cerebrales dañadas que intentamos recuperar destaca el epéndimo, estructura en la que se encuentran las células madre neurales del sistema nervioso del recién nacido. El objetivo es no limitarnos a administrar un tratamiento paliativo, sino enfocarnos también en la recuperación de esta estructura, el epéndimo, y favorecer así un correcto desarrollo cognitivo y motor.

Para ello estamos usando una combinación de células madre: Células Madre Neurales, Progenitores Ependimarios, Células Mesenquimales y Células Pluripotentes Inducibles, de procedencia animal y humana, para el desarrollo de estrategias terapéuticas nuevas.

Así mismo, hemos desarrollado modelos animales específicos, estrategias in vivo, in vitro y ex vivo (sistema de cultivo de explante) que están suponiendo una herramienta novedosa y exitosa para el estudio y tratamiento de esta patología.

- B. IDENTIFICACIÓN DE MARCADORES PARA EL DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO DE LA HICROCEFALIA NEONATAL

En colaboración con miembros del Servicio de Neurocirugía y de Radiodiagnóstico del Hospital Materno Infantil de Málaga, trabajamos en un correcto diagnóstico del tipo y severidad de la hidrocefalia, un aspecto esencial en su tratamiento efectivo. En este sentido, es fundamental la búsqueda de biomarcadores que puedan ser usados para el pronóstico de la evolución de la hidrocefalia.

En estos últimos años, nuestro grupo ha podido demostrar como a consecuencia de la alteración que sufre el epéndimo durante la hidrocefalia, los astrocitos periventriculares sufren cambios citológicos y metabólicos que llevan a la producción de nuevas moléculas, entre las que hemos detectado varias con posible efecto neuroprotector. También, hemos encontrado que el factor de necrosis tumoral TNF alfa es un marcador de la severidad de la hidrocefalia, y que determinados marcadores presentes en el tejido afectado por la hidrocefalia nos pueden ayudar a predecir la evolución que va a seguir la patología y, por tanto, pueden ser clave en la identificación d el mejor tratamiento que aplicar al recién nacido.

- C. ESTUDIO DEL ORIGEN DE LAS DIVERSAS FORMAS DE HIDROCEFALIA EN MODELOS ANIMALES Y HUMANOS.

Entender las causas de los distintos tipos de hidrocefalias es crucial desde el punto de vista terapéutico. Encontrar puntos comunes en su génesis nos permite identificar posibles dianas para el desarrollo de terapias efectivas dirigidas combatir la patología en el inicio de ésta y para complementar los tratamientos paliativos actuales. Estos tratamientos paliativos por sí solos, contribuyen exclusivamente a que mejoren los síntomas, pero no a evitar el daño.

En estos años, nuestras aportaciones han desvelado el papel crucial que desempeña el epéndimo maduro y el epéndimo en desarrollo en el origen tanto de las hidrocefalias congénitas como las adquiridas, tanto en modelos animales como en humanos. Para ello, hemos estudiado diversos tipos de hidrocefalia congénita (humana y animal) y hemos desarrollado modelos de hidrocefalia hemorrágica que mimetizan las distintas formas de hidrocefalia hemorrágica en bebés y sobre los que se pueden ensayar terapias celulares desarrolladas en nuestro laboratorio para tratar de forma personalizada estas patologías-

HITOS Y PUBLICACIONES

-El tratamiento con células madre mesenquimales induce regeneración en la corteza cerebral afectada por hidrocefalia.

Neocortical tissue recovery in severe congenital obstructive hydrocephalus after intraventricular administration of bone marrow-derived mesenchymal stem cells.  García-Bonilla M; Ojeda B; García Martin MA; Muñoz Hernández M; Vitorica J; Sebastián Jiménez; Leonor Santos-Ruiz; Kirill Shumilov; Silvia Claros; Antonia Gutiérrez; Páez-González & Jiménez Lara AJ. Stem Cell Research and Therapy 2019; 11, 121.

- Existen biomarcadores que nos pueden dar un pronóstico acerca de la gravedad con la que cursará la hidrocefalia y que nos pueden permitir seleccionar tratamiento más adecuado de modo temprano.

Identification of key molecular biomarkers involved in reactive and neurodegenerative processes present in inherited congenital hydrocephalus. Betsaida Ojeda-Pérez B, Campos-Sandoval JA, García-Bonilla M, Cárdenas-García C, Páez- González P & Jiménez-Lara AJ. Fluids Barriers CNS 2021; 18, 30

A distinct metabolite profile correlates with neurodegenerative conditions and the severity of congenital hydrocephalus. García-Bonilla M; María Luisa García-Martin ML; Muñoz Hernández MC; Domínguez Pinos MD; Peñalver; Castilla L; Alonso FJ; Márquez J; Shumilov K; Hidalgo-Sánchez R; Gutiérrez A; Páez-González P & Jiménez Lara, AJ. Journal of Neuropathology Experimental Neurology, 2018; 77(12), 1122–1136

Increased levels of tumour necrosis factor alpha (TNFα) but not transforming growth factor-beta 1 (TGFβ1) are associated with the severity of congenital hydrocephalus in the hyh mouse. Jiménez AJ, Rodríguez-Pérez LM, Domínguez-Pinos MD, Gómez-Roldán MC, García-Bonilla M, Ho-Plagaro A, Roales-Buján R, Jiménez S, Roquero-Mañueco MC, Martínez-León MI, García-Martín ML, Cifuentes M, Ros B, Arráez MÁ, Vitorica J, Gutiérrez A, Pérez-Fígares JM. Neuropathol Appl Neurobiol. 2014; 40(7): 911-32.

- La alteración en el normal desarrollo del epéndimo es un elemento determinante en el origen de la hidrocefalia, así como en su evolución. La protección del epéndimo y su regeneración son aspectos terapéuticamente clave para el tratamiento de esta patología.

Uncovering inherent cellular plasticity of multiciliated ependyma leading to ventricular wall transformation and hydrocephalus. Abdi K, Paez-Gonzalez P, Lay M, Pyun J, Kuo CT. Uncovering inherent cellular plasticity of multiciliated ependyma leading to ventricular wall transformation and hydrocephalus. Nat Commun. 2018 Apr 25;9(1):1655.

Ventricular Zone Disruption in Human Neonates With Intraventricular Hemorrhage. McAllister JP, Guerra MM, Ruiz LC, Jimenez AJ, Dominguez-Pinos D, Sival D, den Dunnen W, Morales DM, Schmidt RE, Rodriguez EM, Limbrick DD. J Neuropathol Exp Neurol. 2017, 1; 76(5): 358-375. 

Ependymal denudation and alterations of the subventricular zone occur in human fetuses with a moderate communicating hydrocephalus. Domínguez-Pinos MD, Páez P, Jiménez AJ, Weil B, Arráez MA, Pérez-Fígares JM, Rodríguez EM. J Neuropathol Exp Neurol. 2005; 64(7): 595-604.

Cellular mechanisms involved in the stenosis and obliteration of the cerebral aqueduct of hyh mutant mice developing congenital hydrocephalus. Wagner C, Batiz LF, Rodríguez S, Jiménez AJ, Páez P, Tomé M, Pérez-Fígares JM, Rodríguez EM. J Neuropathol Exp Neurol. 2003; 62(10): 1019-40. 

A programmed ependymal denudation precedes congenital hydrocephalus in the hyh mutant mouse. Jiménez AJ, Tomé M, Páez P, Wagner C, Rodríguez S, Fernández-Llebrez P, Rodríguez EM, Pérez-Fígares JM. J Neuropathol Exp Neurol. 2001; 60(11): 1105-19.

Spontaneous congenital hydrocephalus in the mutant mouse hyh. Changes in the ventricular system and the subcommissural organ. Pérez-Fígares JM, Jiménez AJ, Pérez-Martín M, Fernández-Llebrez P, Cifuentes M, Riera P, Rodríguez S, Rodríguez EM. J Neuropathol Exp Neurol. 1998; 57(2): 188-202.

Ependymal denudation, aqueductal obliteration and hydrocephalus after a single injection of neuraminidase into the lateral ventricle of adult rats. Grondona JM, Pérez-Martín M, Cifuentes M, Pérez J, Jiménez AJ, Pérez-Fígares JM, Fernández-Llebrez P. J Neuropathol Exp Neurol. 1996; 55(9): 999-1008.

-Como consecuencia de la alteración en el desarrollo del epéndimo concurrente con la hidrocefalia, se afecta la neurogénesis. Esto puede explicar daños cognitivos permanentes posteriores en niños que padecen esta patología.

Cholinergic Circuit Control of Postnatal Neurogenesis Asrican B, Paez-Gonzalez P, Erb J, Kuo CT. (Austin). Neurogenesis 2016;3(1)

Identification of distinct CHAT (+) neurons and activity dependent control of postnatal SVZ neurogenesis. Páez-González P; Asrican B; Rodríguez E; Kuo CT. Nat Neurosci. (2014) Jul;17(7):934-42.

Disruption of the neurogenic niche in the subventricular zone of postnatal hydrocephalic hyh mice. Jiménez AJ, García-Verdugo JM, González CA, Bátiz LF, Rodríguez-Pérez LM, Páez P, Soriano-Navarro M, Roales-Buján R, Rivera P, Rodríguez S, Rodríguez EM, Pérez-Fígares JM. J Neuropathol Exp Neurol. 2009; 68(9): 1006-20.

- A consecuencia de la alteración que sufre el epéndimo durante la hidrocefalia, los astrocitos periventriculares sufren cambios citológicos y metabólicos que llevan a la producción de nuevas moléculas con efecto protector. Esto hace cuestionar en enfoque terapéutico en el que se determina que la astroglliosis es siempre negativa.

Increased levels of tumour necrosis factor alpha (TNFα) but not transforming growth factor-beta 1 (TGFβ1) are associated with the severity of congenital hydrocephalus in the hyh mouse. Jiménez AJ, Rodríguez-Pérez LM, Domínguez-Pinos MD, Gómez-Roldán MC, García-Bonilla M, Ho-Plagaro A, Roales-Buján R, Jiménez S, Roquero-Mañueco MC, Martínez-León MI, García-Martín ML, Cifuentes M, Ros B, Arráez MÁ, Vitorica J, Gutiérrez A, Pérez-Fígares JM. Neuropathol Appl Neurobiol. 2014; 40(7): 911-32.

Astrocytes acquire morphological and functional characteristics of ependymal cells following disruption of ependyma in hydrocephalus. Roales-Buján R, Páez P, Guerra M, Rodríguez S, Vío K, Ho-Plagaro A, García-Bonilla M, Rodríguez-Pérez LM, Domínguez-Pinos MD, Rodríguez EM, Pérez-Fígares JM, Jiménez AJ. Acta Neuropathol. 2012; 124(4): 531-46. 

-Defectos en las uniones celulares en el epéndimo en desarrollo parecen ser claves para la aparición de la hidrocefalia, tanto en humanos como en distintos modelos animales.

Cell Junction Pathology of Neural Stem Cells Is Associated With Ventricular Zone Disruption, Hydrocephalus, and Abnormal Neurogenesis. Guerra MM, Henzi R, Ortloff A, Lichtin N, Vío K, Jiménez AJ, Dominguez-Pinos MD, González C, Jara MC, Hinostroza F, Rodríguez S, Jara M, Ortega E, Guerra F, Sival DA, den Dunnen WF, Pérez-Fígares JM, McAllister JP, Johanson CE, Rodríguez EM. J Neuropathol Exp Neurol. 2015; 74(7): 653-71.

Structure and function of the ependymal barrier and diseases associated with ependyma disruption. Jiménez AJ, Domínguez-Pinos MD, Guerra MM, Fernández-Llebrez P, Pérez-Fígares JM. Tissue Barriers. 2014; 19; 2:e28426.

A cell junction pathology of neural stem cells leads to abnormal neurogenesis and hydrocephalus. Rodríguez EM, Guerra MM, Vío K, González C, Ortloff A, Bátiz LF, Rodríguez S, Jara MC, Muñoz RI, Ortega E, Jaque J, Guerra F, Sival DA, den Dunnen WF, Jiménez AJ, Domínguez-Pinos MD, Pérez-Fígares JM, McAllister JP, Johanson C. Biol Res. 2012; 45(3): 231-42.

-El desarrollo del epéndimo en la hidrocefalia congénita condiciona el grado afectación de las cavidades ventriculares

New ependymal cells are born postnatally in two discrete regions of the mouse brain and support ventricular enlargement in hydrocephalus. Bátiz LF, Jiménez AJ, Guerra M, Rodríguez-Pérez LM, Toledo CD, Vio K, Páez P, Pérez-Fígares JM, Rodríguez EM. Acta Neuropathol. 2011; 121(6): 721-35.

-Asociados a la hidrocefalia congénita, existen fenómenos neurodegenerativos comunes y que deben ser de intervención terapéutica si se intentan desarrollar estrategias terapéuticas.

Patterned neuropathologic events occurring in hyh congenital hydrocephalic mutant mice. Páez P, Bátiz LF, Roales-Buján R, Rodríguez-Pérez LM, Rodríguez S, Jiménez AJ, Rodríguez EM, Pérez-Fígares JM. J Neuropathol Exp Neurol. 2007; 66(12): 1082-92.

Heterogeneous expression of hydrocephalic phenotype in the hyh mice carrying a point mutation in alpha-SNAP. Bátiz LF, Páez P, Jiménez AJ, Rodríguez S, Wagner C, Pérez-Fígares JM, Rodríguez EM. Neurobiol Dis.2006; 23(1): 152-68.

COMPONENTES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN:

Antonio Jesús Jiménez Lara (PhD)

Catedrático por la Universidad de Málaga, Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología Animal, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga

 

Patricia Páez González (PhD)

Investigadora Distinguida Ramón y Cajal, Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología Animal, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga

 

María Dolores Domínguez Pinos (MD, PhD)

María Isabel Martínez León (MD, PhD)

Luis Manuel Rodríguez Pérez (PhD)

María García Bonilla (PhD)

Betsaida Ojeda Pérez (Graduada en Bioquímica)

Javier López de San Sebastián (Estudiante del Grado de Bioquímica)

Marcos Gonzalez-García [ (Estudiante del Grado de Bioquímica)

ANTIGUOS COMPONENTES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

- JOSÉ MANUEL FERNÁNDEZ-FIGARES PÉREZ (PhD)

- MERCEDES TOMÉ MONTESINOS (PHD)

- ELENA MOREIRA NEIRA (PHD)

- RUTH ROALES BUJÁN (PHD)

- MARIA DEL CARMEN ROLDAN (PHD)

 

PRINCIPALES COLABORADORES NACIONALES

- ARRÁEZ SÁNCHEZ, MIGUEL ÁNGEL (MD, PhD)

 Jefe de Neurocirugía Hospital General Universitario de Málaga.

- de DIEGO BARBADO, ISABEL (PhD)

Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología Animal, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga.

- ECHEVARRÍA IRUSTA, MIRIAM (MD, PhD)

Catedrática por la Universidad de Sevilla; Departamento de Fisiología Médica y Biofísica, Facultad de Medicina, Sevilla; Investigadora Responsable del instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS) en el grupo Fisiopatología asociada a las Acuaporinas.

- FERNÁNDEZ-LLEBREZ Y DEL REY, PEDRO (PhD)

Catedrático por la Universidad de Málaga, Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología Animal, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga.

- FERNÁNDEZ MUÑOZ, BEATRIZ (PhD)

Responsable de Producción y Preclínica de la sala blanca de la unidad de Producción y Reprogramación celular (UPRC), coordinada por la Iniciativa Andaluza de Terapias Avanzadas (IATA)

- GARCÍA VERDUGO, JÓSE MANUEL (PhD)

Catedrático por la Universidad de Valencia, Departamento de Biología Celular de la Universidad de Valencia); Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biología Evolutiva, Unidad de Neurobiología Comparada.

- GUTIÉRREZ PÉREZ, ANTONIA (PhD)

Catedrática por la Universidad de Málaga, Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología Animal, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga.

- MATEO GRONDONA, JESÚS (PhD)

Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología Animal, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga.

- MÁRQUEZ RIVAS, JAVIER (MD, PhD)

Neurocirujano del Hospital Virgen del Rocío de Sevilla (Neurocirugía Infantil y patología del líquido cefaloraquídeo)

- RIVERO GARVIA, MÓNICA (MD, PhD)

Neurocirujana del Hospital Virgen del Rocío, Sevilla (Neurocirugía Infantil y patología del líquido cefaloraquídeo)

- ROS LÓPEZ, BIENVENIDO (MD, PhD)

Jefe de Sección de Neurocirugía Pediátrica, Hospital Materno Infantil Málaga.

- SORIANO, MARIO (PhD)

Servicio de Microscopía Electrónica Príncipe Felipe, Valencia

- VITORICA FERNÁNDEZ, JAVIER (PhD)

Catedrático por la Universidad de Sevilla; Área de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Sevilla).

 

E. PRINCIPALES COLABORADORES INTERNACIONALES:

- ESTEBAN M. RODRÍGUEZ CAIRO (MD, PhD)

Unidad de Microscopía Electrónica UACh; Instituto de Anatomía, Histología y Patología, Facultad de Medicina, Chile

- MONTSERRAT M. GUERRA (PhD)

Laboratorio de Neurociencias y Terapia Celular. Instituto de Anatomía, Histología y Patología, Facultad de Medicina, Chile

- PAT MCALLISTER (MD, PhD)

Professor of Neurosurgery and Director of Basic Hydrocephalus Research Department of Neurosurgery, School of Medicine, Washington University, EEUU

- CONRAD E. JOHANSON (MD, PhD)

Department of Neurosurgery, Alpert Medical School at Brown University, Providence, Rhode Island, EEUU

- DEVORAH SIVAL (MD, PhD)

Pathology and Medical Biology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands