EL ESTRÉS AFECTA AL RESULTADO DE LAS INFECCIONES
Juan José Borrego
La interacción del sistema inmune con el cerebro juega un papel significativo en el resultado de las enfermedades infecciosas. Estas interacciones se establecen a través del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA) y conllevan una serie de complejas actividades de respuestas celulares a múltiples estímulos, incluyendo la respuesta a citocinas, esteroides, así como a diferentes neuropéptidos y neurohormonas. Roszman & Carlson [Prog. Neuroendocrin. Immunol., 4, 69-78 (1991)] han puntualizado que determinadas sustancias neuronales pueden afectar a células del sistema inmune siempre que alcancen el sitio diana y a una determinada concentración para inducir una señal bioquímica.
Es conocido que diferentes tipos de señales que llegan al cerebro (visuales, táctiles, o emocionales) pueden conducir al hipotálamo a secretar el factor liberador de la corticotrofina (CRF). Este CRF estimula a la hipófisis a liberar al sistema circulatorio la hormona adrenocorticotrofica (ACTH). Así, la ACTH estimula la corteza adrenal a producir hormonas glucocorticoides. Estas hormonas ejercen una combinación de efectos sobre las respuestas inmunes, por ejemplo inhibiendo la respuesta proliferativa de los linfocitos ante estímulos antigénicos o mitógenos, descendiendo las respuestas de los linfocitos a las citocinas, suprimiendo la actividad lítica de las células NK (Natural Killer), o interfiriendo la respuesta humoral a una variedad de antígenos.
El incremento de la producción de glucocorticoides no se produce exclusivamente como respuesta al estrés. Así, diferentes neuropéptidos, como el péptido vasoactivo intestinal, sustancia P, prolactina, la hormona de crecimiento, producen el mismo efecto potenciador. Otras sustancias como las catecolaminas (epinefrinas y norepinefrinas) aparte de inducir la secreción de glucocorticoides pueden tener un efecto negativo colateral con el sistema inmune, fundamentalmente con macrófagos y linfocitos esplénicos.
El sistema inmune también manda señales al sistema nervioso central. Blalock [Physiol. Rev., 69:1-30 (1989)] describió la producción de hormonas neuropeptídicas (principalmente ACTH y ß-endorfina) por los linfocitos; además, las citocinas producidas por linfocitos y macrófagos pueden actuar como señales sobre las neuronas. En determinadas ocasiones, las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), así como el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) estimulan al hipotálamo, induciendo un efecto pirógeno, que se manifiesta como fiebre, y la liberación de ACTH. Ninguno de estos hallazgos, realizados entre mitad y final de los 80, prueba directamente que la estimulación del eje HHA o el sistema nervioso simpático suprime el sistema inmune y conlleva un aumento de la susceptibilidad a enfermedades infecciosas.
Estrés y expresión del MHC-II en una infección bacteriana.-
Algunas de las primeras evidencias que relaciona el estrés con la enfermedad infecciosa datan de los estudios sobre pacientes infectados con Mycobacterium tuberculosis. Así Tohrn Ishigami comprobó en 1919 que el estrés parecía aumentar la tasa de morbilidad en los pacientes y también disminuir el índice opsónico entre los niños afectados por tuberculosis pulmonar.
Para dar evidencias científicas a estas apreciaciones del médico japonés, a principios de los años 90 Zwlling et al. [J. Neuroimmunol., 29, 125 (1990)] estudiaron la relación existente entre las glicoproteinas I-A del complejo principal de histocompatibilidad clase II (MHC-II) con la enfermedad producida por el Mycobacterium, evaluando los efectos del estrés físico (encierro) sobre la expresión de glicoproteínas del MHC-II por macrófagos de ratones resistentes o susceptibles a Mycobacterium bovis (bacilo de Calmette-Guerin, BCG).
Diferencias en la expresión de moléculas I-A se correlacionan con la resistencia al crecimiento ³in vivo² del BCG. Así, los macrófagos procedentes de ratones resistentes pueden expresar I-A persistentemente, mientras que los macrófagos de ratones susceptibles sólo expresan I-A transitoriamente. Cuando se encerraban a los ratones, la expresión del I-A por macrófagos procedentes de ratones susceptibles al BCG se suprimía, mientras que permanecían sin afectar las células procedentes de ratones resistentes. Los efectos de la corticosterona eran muy similares, es decir, suprimía la expresión I-A por los macrófagos procedentes de ratones susceptibles al BCG, pero no afectaba la expresión de I-A por macrófagos de ratones resistentes. Estas diferencias son el resultado de distintas susceptibilidades de los ratones al estrés, ya que el encierro conducía a la producción de similares concentraciones de corticosterona tanto de ratones susceptibles como resistentes al BCG.
La supresión de la expresión de I-A ocurría si a los ratones se les estresaba inmediatamente antes o al mismo tiempo que se les inoculaban los microorganismos (BCG). Además, la intensidad del estímulo inmunológico afecta el resultado del estrés. Así, la inoculación de mayores dosis de BCG o el tratamiento de macrófagos de ratones estresados con altas concentraciones de interferón gamma atenuaban los efectos del estrés.
El modelo propuesto por Zwilling [ASM News, 58, 23-25 (1992)] se puede esquematizar según la figura adjunta. Este modelo también se ha confirmado para infecciones de otros microorganismos, por ejemplo infecciones víricas [Sheridan et al., J. Neuroimmunol., 31, 245 (1991); Cohen et al., N. Engl. J. Med., 325, 606 (1991)]. Para estas infecciones, el estrés suprime la respuesta antivírica de los animales mediante un proceso de inmunosupresión que afecta a la infiltración de polimorfonucleares, síntesis de anticuerpos y producción de IL-2 [Bonneau et al., Brain Behav. Immun., 5, 170 (1991)]. Así, los individuos estresados desarrollan más fácilmente el cuadro sindrómico de la enfermedad, existiendo una correlación entre los síntomas y el grado de estrés fisiológico.
Por último, habría que decir que no todos los efectos del estrés sobre el sistema inmune son negativos para el hospedador. En el caso de enfermedades autoinmunes, el estrés puede paliar o incluso suprimir los efectos deletéreos de estas graves enfermedades.
Juan José Borrego es Profesor Titular de Microbiología.