Inestabilidad Genética DNA
BASES MOLECULARES DE LA INESTABILIDAD GENÉTICA EN EL DNA
La tasa de mutación tanto en organismos eucariotas como procariotas no es constante a lo largo de sus genomas, detectándose sitios donde la frecuencia de mutación es más elevada (1). Las secuencias de DNA repetitivas están frecuentemente asociadas a dichas regiones y se caracterizan por una elevada inestabilidad, consistente en la adición o deleción de unidades repetidas por lo que han sido denominadas mutaciones dinámicas (2). Su estudio es de especial interés dado que: A) Cambios en el número de repeticiones alteran la expresión génica de genes implicados en patogenicidad en bacterias como Neisseria o Haemophilus. B) La expansión de repeticiones en tándem de trinucleótidos (CGG, CAG o GAA) es la causa de una serie de enfermedades congénitas en humanos (3). Trabajos recientes han mostrado que esta inestabilidad no sólo se restringe a trinucleótidos sino que repeticiones de mono y dinucleótidos son también inestables en células de enfermos de cáncer de cólon (4). C) el papel fundamental de los procesos implicados en dicha inestabilidad en la evolución de genomas (5) D) la utilización de secuencias repetitivas del tipo microsatélites como biomarcadores y en la construcción de mapas génicos (6).
Datos recientes sobre las bases moleculares de dicha inestabilidad indican su asociación a errores producidos durante la replicación del DNA debido al bloqueo de la horquilla de replicación en la región repetida y deslizamiento transitorio de la cadena naciente con respecto a la cadena molde o replication slippage (7).
Con el objetivo último de comprender qué papel juega la replicación del DNA en la inestabilidad de secuencias repetidas, estudiamos tres objetivos concretos: 1) Estudio de las propiedades bioquímicas de DNA polimerasas relacionadas con el error de replicación por deslizamiento de hebra 2) Papel de las DNA polimerasas de translesión en la inestbilidad de secuencia repetidas en Escherichia coli 3) Identificación de genes implicados en la inestabilidad de repeticiones de dinucleótidos (AC/TG)n, insertados en el cromosoma de Escherichia coli 3)
Recientemente, y en colaboración con el Dr. José Lozano, hemos abierto una línea de investigación encaminada al estudio de asociación entre mutaciones en genes implicados en reparación de DNA y progresión tumoral.
RESPONSABLE/S: Enrique Viguera Mínguez
Miembros:
> Andrea Nieto Quero
Proyectos Activos:
Título: Mutagénesis incrementada de virus emergentes de DNA de plantas. Papel de las polimerasas de translesión.Referencia: P09-CVI-5428
Duración: 09/03/2011 AL 08/03/2015
Entidad financiadora: Junta de Andalucía
Investigador principal: Ana Grande Pérez
Participantes: Enrique Viguera Mínguez, Guillermo Thode Mayoral, Sonia Sánchez Campos, Luis Díaz Martínez e Isabel Brichette Mieg.
Resumen: Los objetivos de este proyecto son determinar si la alta variabilidad observada en TYLCV es fruto de la actividad de las DNA polimerasas celulares de translesión y explorar la posibilidad de eliminar un virus de ssDNA emergente de plantas cuando se somete a un aumento de la tasa de mutación. Para abordarlo se caracterizará la variabilidad genética que surge durante la replicación del virus en el huésped. Se estudiará el papel de las polimerasas de translesión en el origen de dicha variabilidad viral. Y se explorará la dinámica evolutiva viral cuando se somete a un incremento en la tasa de mutación durante su replicación por mutagénesis incrementada.
Título: PLATAFORMA COMPUTACIONAL DE ALTO RENDIMIENTO PARA LA GESTIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS CLÍNICO-GENÉTICOS
Entidad financiadora: Proyecto Excelencia Junta de Andalucía convocatoria 2010
Duración: 2011 hasta 2015
Nº Investigadores participantes: 4
Investigador/a principal: Dr. Oswaldo Trelles Salazar
