Condicionamiento de la Microglía a Largo Plazo
CONDICIONAMIENTO DE LA MICROGLÍA A LARGO PLAZO
La neuraminidasa es un enzima de la superficie de numerosos gérmenes patógenos susceptibles de invadir el sistema nervioso central. Recientemente, se ha demostrado que esta enzima tiene la capacidad de activar a las células de la microglía, las cuales son las principales células implicadas en los procesos neuroinflamatorios. Una activación severa de la microglía puede dejarla marcada para toda la vida, fenómeno que se ha denominado condicionamiento de la microglía. La microglía en estado condicionado responde de forma mucho más intensa ante nuevos estímulos inflamatorios. Dicha activación exacerbada puede tener efectos neurotóxicos cuando se producen situaciones de neuroinflamación, las cuales ocurren, en mayor o menor medida, en la mayoría de las enfermedades neurológicas. Nuestro proyecto trata de dilucidar qué factores pueden influir en el proceso de condicionamiento de la microglía y en la hiperactivación de estas células que desempeñan un papel esencial en los procesos neurodegenerativos.
Investigadores responsables: Pedro Fernández-Llebrez del Rey y Jesús Mateos Grondona
Otros miembros del grupo:
- María Dolores López Ávalos
- Juan Pérez Rodríguez
- María del Mar Fernández Arjona
Proyectos activos:
- Título del Proyecto: Condicionamiento de la microglía a largo plazo. Influencia de otros elementos del sistema nervioso y de los receptores TLR2 y TLR4. Referencia: SAF2017-83645-R
- Entidad Financiadora: Ministerio de Economía, Industria y Competitividad.
- Duración: desde 1-1-2018 hasta 31-12-2021
- Investigador Principal: Pedro Fernández-Llebrez del Rey y Jesús Mateos Grondona
- Participantes: María Dolores López Ávalos, Juan Pérez Rodríguez, María del Mar Fernández Arjona.
- Resumen: Los procesos neuroinflamatorios causan una serie de cambios en el sistema nervioso que lo hacen más propenso a fenómenos neurodegenerativos. La microglía constituye el principal elemento responsable de la inmunidad innata en el sistema nervioso. En una situación de neuroinflamación la microglía adopta distintos fenotipos activados, que en unos casos pueden ser destructivos y en otros reparadores del sistema nervioso alterado. Estudios muy recientes atribuyen a la microglía la capacidad de quedar marcada o condicionada por una situación de inflamación, lo cual resulta en una mayor respuesta ante un futuro estímulo inflamatorio. A este proceso se le ha denominado condicionamiento de la microglía (del inglés “microglia priming”). En situación de condicionamiento, las células de Hortega adquieren un fenotipo propenso a una respuesta inflamatoria exacerbada y de difícil control, situación en la que existe una mayor probabilidad de fenómenos neurodegenerativos. Experimentos previos en nuestro laboratorio en los que inicialmente se provocó una inflamación aguda mediante una inyección intracerebroventricular de neuraminidasa y tres meses después se proporcionó un segundo estimulo inflamatorio de tipo nutricional (dieta rica en grasa durante 7 días), sugieren la existencia de un condicionamiento de la microglía a largo plazo. En el presente proyecto de investigación, se proponen objetivos básicos aunque esenciales para el conocimiento de este fenómeno desconocido hasta hace poco. Para ello utilizaremos dicho modelo de inflamación aguda por neuraminidasa, así como ratones mutantes y cultivos organotípicos. De este modo trataremos de determinar qué fenotipo de microglía persiste a largo plazo después de una inflamación aguda. Así mismo, confirmaremos si un estímulo inflamatorio agudo condiciona a la microglía por un periodo prolongado (dos meses en ratón) como apuntan nuestros resultados preliminares (obtenidos en rata). Por otra parte, se analizará el papel de los receptores TLR2 y TLR4 en los procesos de condicionamiento de la microglía. Finalmente, se investigará si el condicionamiento es un fenómeno intrínseco a la microglía o si depende de otros elementos del SNC dañado. Evitar el fenotipo destructivo de la microglía o su respuesta exagerada podría ayudar a prevenir los efectos indeseables de estas células en los procesos neuroinflamatorios asociados a traumatismos, infecciones, accidentes vasculares y procesos degenerativos del sistema nervioso. Tener un mayor conocimiento sobre el condicionamiento de la microglía será esencial para desarrollar estrategias terapéuticas contra las mencionadas patologías.
