Neurogénesis Adulta

 

NEUROGÉNESIS ADULTA

 La generación de nuevas neuronas en el cerebro adulto de mamíferos es uno de los ejemplos más extraordinarios de neuroplasticidad. En condiciones fisiológicas, la capacidad de generar y reponer la pérdida neuronal ocurre en determinadas áreas cerebrales como son el sistema zona subventricular-bulbo olfatorio, relacionado con la memoria olfativa y el giro dentado del hipocampo, implicado en procesos de aprendizaje/memoria. En otras regiones cerebrales, como el hipotálamo, la incorporación de nuevas neuronas a circuitos ya establecidos ocurre pero tras ser estimulada por ciertos factores tróficos como CNTF, BNDF o FGFb, entre otros. Nuestro grupo de investigación tiene experiencia en el estudio de la neurogénesis en ventrículos laterales e hipocampo y en los últimos años ha demostrado que el área subventricular del tercio medio-ventral del hipotálamo se comporta también como un nicho neurogénico en respuesta a IGF-I. Esta capacidad de las células madre neurales de seguir produciendo nuevas células en el cerebro adulto resulta de la activación de programas de regeneración que existen durante el desarrollo embrionario. Sin embargo, se ha comprobado que tras producirse lesiones cerebrales o en caso de enfermedad neurodegenerativa, procesos que conducen a la pérdida neuronal, estos programas de regeneración no se pongan en marcha. Por ello, un mayor conocimiento de las señales que controlan la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células madre neurales y su progenie celular, contribuirá al desarrollo de nuevas terapias que permitan avanzar en el ámbito de la medicina regenerativa.

Investigador responsable: Margarita Pérez Martín

 

Miembros:

> Manuel Cifuentes Rueda
> Jesús Mateos Grondona
> María Dolores López Ávalos
> Pedro Fernández-Llebrez y del Rey

Proyectos activos:

- Título del Proyecto: Estrés, neurogénesis y depresión: ¿Cuál es el papel del receptor LPA1 para el ácido lisofosfatídico. SEJ-1863
- Entidad Financiadora: Consejería de Economía, Innovación, Ciencia y Empleo. Junta de Andalucía
- Duración:  27 marzo 2013 a 26 marzo 2016
- Investigador Principal: Carmen Pedraza Benitez
- Participantes: Margarita Pérez Martín, Estela García Ortega, José Ángel Aguirre Gómez, Eduardo Blanco Calvo, Guillermo Estivill Torrús, Mª Inmaculada García Fernández, Rubén Miranda García, Sandra Rubio Fernández, Luis Javier Santin Nuñez.
- Resumen: El estrés prolongado puede tener repercusiones importantes desde un punto de vista de la psicopatología, siendo el principal factor ambiental implicado en la etiología de la depresión. El hipocampo constituye una estructura diana para los efectos nocivos del estrés y su disfunción se ha relacionado con la aparición de la sintomatología depresiva, estando directamente implicado en la aparición de los síntomas cognitivos y endocrinos, e indirectamente en la alteraciones emocionales y motivacionales que integran los síntomas centrales de los trastornos del estado de ánimo. El substrato neurobiológico responsable de la respuesta de los tratamientos antidepresivos también implica al hipocampo, constituyendo la neurogenesis hipocampal un requisito esencial para la acción terapéutica de la mayoría de estos tratamientos. Este hecho ha motivado que numerosos grupos de investigación se hayan interesado por estudiar la relación entre neurogenesis hipocampal y depresión. Sin embargo, el efecto de una reducción de la neurogenesis hipocampal en la etiología de los trastornos afectivos no resulta claro. El estrés puede establecer el vínculo de unión entre neurogenesis y depresión. Así la neurogenesis hippocampal, es fuertemente regulada por el estrés, reduciendo la tasa de proliferación y supervivencia celular. A su vez, una reducida neurogenesis hipocampal, disminuye la neuroplasticidad y en consecuencia la capacidad del individuo para adaptarse a nuevas situaciones aversivas, lo que puede precipitar la aparición de sintomatología depresiva. La importancia de nuevos moduladores lipídicos en la plasticidad hipocampal y en la conducta dependiente de esta estructura ha sido recientemente caracterizada por nuestro grupo. El ácido lisofosfatídico (LPA) es un fosfolípido endógeno que actúa en múltiples procesos a través de receptores específicos acoplados a proteínas-G. Su vía de señalización está presente en el sistema nervioso central e involucrada en procesos de neurogénesis durante el desarrollo a través de, fundamentalmente, su receptor LPA1. En el adulto, la ausencia de LPA1 se traduce en inhibición de la neurogénesis en el giro dentado hipocampal y alteraciones de conductas asociadas al hipocampo. Complementariamente, la ausencia del receptor LPA1 agrava las consecuencias nocivas del estrés sobre la neurogenesis hipocampal y las funciones dependientes de esta estructura. Por ello, planteamos por primera vez la posibilidad de estudiar el ácido lisofosfatídico, a través de la vía de señalización mediada por el receptor LPA1, como un mecanismo clave para explicar cómo el estrés crónico puede favorecer la aparición de síntomas depresivos, haciendo especial hincapié en la regulación de la neurogénesis hippocampal.

 

- Título del Proyecto: Neurogénesis hipocampal adulta en la extinción de la preferencia de lugar inducida por cocaína: Papel del ácido lisofosfatídico y su receptor LPA1. Referencia: PSI2013-44901-P
- Entidad Financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad
- Duración:  2014-2017
- Investigador Principal: Luis Javier Santin Nuñez/ Carmen Pedraza Benitez
- Participantes: Margarita Pérez Martín, Inmaculada García Fernández, Estela García Ortega, Eduardo Blanco Calvo.
- Resumen: Recientemente, se ha propuesto que el nacimiento e integración de nuevas neuronas granulares en el hipocampo adulto, puede ser relevante para la formación y mantenimiento de la memoria de extinción de las asociaciones droga-contexto. Los resultados de nuestro grupo de investigación en los últimos diez años demuestran que el ácido lisofosfatídico (LPA), a través de su receptor LPA1, es fundamental para regular la neurogénesis hipocampal adulta y participa en la formación de memorias dependientes del hipocampo, siendo de especial relevancia  para el establecimiento de asociaciones droga-contexto y para la extinción de respuestas emocionales condicionadas de tipo contextual. De este modo, los resultados obtenidos por nuestro equipo de investigación avalan que la modulación de la neurogénesis hipocampal a través de la vía mediada por LPA1, puede ser una importante diana terapéutica en la adicción a drogas de abuso, regulando la extinción de las asociaciones droga-contexto y por tanto la recaída/reinstauración de la conducta adictiva. En este proyecto, pretendemos en primer lugar estudiar el papel de la neurogénesis hipocampal adulta en la extinción del condicionamiento de preferencia de lugar inducido por cocaína y su reinstauración, empleando una aproximación farmacológica de inhibición de la neurogénesis y examinando el grado de supervivencia, maduración e integración funcional de las nuevas neuronas en los circuitos hipocampales en respuesta a estos procesos adictivos. Además, investigaremos el papel del LPA endógeno, a través de la vía de señalización del receptor LPA1, como modulador de los procesos de extinción y reinstauración de las asociaciones droga-contexto, y determinaremos si su efecto está mediado por la regulación que ejerce sobre la neurogénesis hipocampal adulta. Profundizar en el esclarecimiento de los mecanismos neurobiológicos que subyacen a los procesos de extinción y reinstauración de las asociaciones droga-contexto, sin duda contribuirá al desarrollo de terapias más eficaces y útiles en el ámbito del tratamiento de la adicción a drogas de abuso.